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Thèse de doctorat en Pathologie humaine
Sous la direction de Françoise Dignat-George.
Soutenue le 10-12-2015
à Aix-Marseille , dans le cadre de Ecole Doctorale Sciences de la Vie et de la Santé (Marseille) , en partenariat avec Laboratoire de physiopathologie de l'endothélium vasculaire (Marseille) (laboratoire) .
Le président du jury était Françoise Dignat-George.
Le jury était composé de Françoise Dignat-George, Moncef Guenounou, Chantal M. Boulanger, Romaric Lacroix, Benoît Polack, Marie-Christine Alessi.
Les rapporteurs étaient Moncef Guenounou, Chantal M. Boulanger.
Les microparticules sont des vésicules extracellulaires qui résultent du remodelage des phospholipides membranaires en réponse à une activation ou une apoptose. La vision initiale leur attribuant une activité uniquement procoagulante s’avère plus complexe, par la mise en évidence d'une activité plasminogénolytique portée par les MPs endothéliales, tumorales et leucocytaires (MPLs). Au cours de ce travail, nous avons démontré un nouveau mécanisme impliquant les MPLs comme des vecteurs d’une activité fibrinolytique capable de lyser un thrombus fibrino-plaquettaire en fonction de leur activité de génération de plasmine. Cette activité s’intègre dans un rôle protecteur des MPs capable de contrebalancer le risque de microthromboses associé au choc septique. Cette activité fibrinolytique identifie les MPs comme des biomarqueurs déterminants pour le pronostic vital mais aussi comme des cibles thérapeutiques potentielles, pouvant être à l’origine de biothérapies vésiculaires basées sur la génération de MPs fibrinolytiques de grade clinique. L’évaluation du bénéfice apporté par les MPs est actuellement limitée par un manque de standardisation. Dans une seconde partie de ce travail, nous avons proposé une nouvelle stratégie de standardisation de la cytométrie en flux. Cette stratégie a été évaluée dans le cadre d'une étude multicentrique internationale qui a montré pour la première fois l’absence de différence significative des numérations des MPs entre des instruments de configuration optique différente. Maitriser des protocoles standardisés est une étape indispensable pour accélérer le transfert de ces innovations diagnostiques et thérapeutiques au lit du patient.
mots clésMicroparticles : fibrinolytic activity in septic shock and innovative approach to standardization
The microparticles are extracellular vesicles resulting from the remodeling of membrane phospholipids in response to activation or apoptosis. The initial vision only assigning a procoagulant activity is more complex, by highlighting a range plasminogenolytic activity by endothelial, tumor and leukocyte (MPLS) MPs. In this work, we demonstrated a novel mechanism involving MPLS as vectors fibrinolytic activity able to lyse a fibrin-platelet thrombus on the basis of generation of plasmin activity. This activity is part of a protective role of MPs which may counterbalance the risk of microthromboses associated with septic shock. This fibrinolytic activity identifies MPs as key biomarkers for prognosis but also as potential therapeutic targets that can be the source of vesicular biotherapies based on generation of fibrinolytic MPs of clinical grade. The evaluation of the benefit provided by MPs is currently limited by a lack of standardization. In the second part of this work, we proposed a new strategy for standardization of flow cytometry. This strategy was evaluated in a multicenter international study that showed for the first time no significant difference in MPs counts between different optical configuration tools. To master standardized protocols is a necessary step to improve the transfer of these diagnostic and therapeutic innovations to the patient.
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