Optimisation de la différenciation neuronale et musculaire de cellules pluripotentes induites humaines pour la modélisation des maladies rares : exemple du syndrome de DiGeorge

par Cherif Badja

Thèse de doctorat en Biologie. Génétique

Sous la direction de Frédérique Magdinier.

Le président du jury était Pierre Cau.

Le jury était composé de Frédérique Magdinier, Pierre Cau, Cécile Martinat, Patrick Lomonte, Tarik Hamadouche, Laurent Schaeffer.

Les rapporteurs étaient Cécile Martinat, Patrick Lomonte.


  • Résumé

    Le syndrome de DiGeorge ou microdélétion 22q11.2, est la délétion chromosomique la plus fréquente chez les êtres humains. Cette délétion est liée à la recombinaison homologue non-allélique au cours de la méiose induisant la perte d’en moyenne 40 gènes. Les études de corrélation génotype/phénotype chez les patients ont révélé des différences phénotypiques entre individus et cela indépendamment de la taille des microdélétions. L’hypothèse de l’implication des mécanismes épigénétiques dans la variabilité phénotypique observée a été soulevée mais reste encore inexplorée. C’est dans ce contexte que nous nous intéressons à l’étude des mécanismes épigénétiques au cours du développement, dans cette pathologie à travers l’utilisation d’un modèle de cellules souches pluripotentes induites humaines (hiPSs). En particulier, nous avons ciblé nos travaux sur le rôle de la chaperonne d’histone HIRA dont le gène est localisé dans la région délétée. HIRA est impliquée dans la déposition du variant d’histone H3.3, une histone majeure dans le cerveau. Afin de comprendre l’implication de HIRA dans les manifestations neurologique du syndrome de DiGeorge et en particulier dans la schizophrénie, nous avons développé et optimisé un nouveau protocole pour la différenciation de cellules hiPSCs en progéniteurs neuronaux, neurones corticaux et neurones dopaminergiques. L’ensemble de ces travaux ouvre donc de nouvelles perspectives pour la modélisation d’un grand nombre de pathologies, et dans le contexte du laboratoire, pour l’exploration des mécanismes épigénétiques associés à la variabilité phénotypique dans différentes maladies génétiques.

  • Titre traduit

    Optimization of neuronal and muscular differentiation of human induced pluripotent cells for rare diseases modeling : Example of DiGeorge syndrome


  • Résumé

    The DiGeorge syndrome also known as 22q11.2 microdeletion syndrome, is the most common deletion in humans. This deletion is linked to a non-allelic homologous recombination that occurs during meiosis and involves sequences called LCRs for "Low Copy Repeats". Depending on the LCRs involved, different deletions are observed, inducing the loss of approximately 40 genes. The absence of genotype/phenotype correlation in patients and the phenotypical differences regardless of the size of the microdeletion suggests the involvement of additional parameter. The hypothesis of epigenetic changes associated with the onset or variability of symptoms has been suggested but never investigated. In order to tackle this question, we decided to focus our attention of the role of the HIRA histone chaperone encoded by a gene located in the 22q11.2-deleted region. HIRA is involved in the deposition of the H3.3 histone variant, one of the main histone in the brain. In order to determine whether HIRA is implicated in the neurological manifestations in DiGeorge patients and particularly in schizophrenia, we developed and optimized a new protocol for the direct differentiation of human induced pluripotent stem cell (hiPSCs) into neural progenitors, cortical and dopaminergic neurons. In parallel, we developed a new protocol for hiPSCs differentiation toward the skeletal muscle lineage and the production of multinucleated muscle fibers. Altogether, these results open new perspectives for the modeling of a large number of pathologies, and in the context of our laboratory, the exploration of epigenetic mechanisms associated with phenotypic variability in different genetic diseases.


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  • Détails : 1 vol.(295 p.)
  • Annexes : Bibliogr. p.223-251

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