Altération de la production d'interféron de type I par les cellules plasmacytoïdes dendritiques : ciblage de la voie de signalisation BCR-like

par Besma Aouar

Thèse de doctorat en Pathologie humaine. Oncologie

Sous la direction de Ivan Hirsch.

Le président du jury était Daniel Olive.

Le jury était composé de Ivan Hirsch, Daniel Olive, Mirjam Zeisel, Nathalie Bendriss-Vermare, David Durantel.

Les rapporteurs étaient Mirjam Zeisel, Nathalie Bendriss-Vermare.


  • Résumé

    Les cellules dendritiques plasmacytoïdes sont les productrices majeures d’IFN de type I dans l’organisme humain. Durant les infections virales chroniques, telles que l’infection par le Virus de l’Hépatite C, les pDCs sont fonctionnellement altérées. L’efficacité dans plus de 50% des cas du traitement par IFN-α, utilisé jusqu’à récemment, suggère que la modulation de la fonction des pDCs serait une cible intéressante pour le traitement HCV. Les pDCs reconnaissent l’ARN du HCV par les récepteurs Toll-like, et disposent de plus d’un set de récepteurs dits régulateurs qui régulent la production d’IFN-I. L’activation de ces RR inhibe la production d’IFN-I par les pDCs stimulées par les agonistes de TLR7/9. Nous montrons ici que la glycoprotéine d’enveloppe E2 du HCV est un nouveau ligand des RR BDCA2 et DCIR des pDCs, et que cette liaison est responsable de l’inhibition d’IFN-I via l’activation de la voie de signalisation BCR-like. Nous avons ensuite voulu restaurer la production d’IFN-I dans les pDCs en ciblant les kinases décrites de la voie BCR-like, Syk et Mek. En inhibant Syk, l’IFN-I n’a été que partiellement restauré par les concentrations subliminales de l’inhibiteur; les concentrations élevées de cet inhibiteur ont bloqué la production d’IFN-I, suggérant l’implication de Syk dans la voie TLR7/9 comme montré pour l’activation des TLR dans les macrophages. En inhibant MEK, la restauration d’IFN-I est efficace. Les mécanismes de cette restauration sont explorés. Le ciblage pharmacologique de la signalisation BCR-like constituerait une nouvelle approche intéressante pour étudier les mécanismes de modulation de l’activation des pDCs dans les conditions physiopathologiques.

  • Titre traduit

    Impairment of type I interferon production in plasmacytoid dendritic cells : targeting the BCR-like signaling pathway


  • Résumé

    Plasmacytoid dendritic cells are major producers of type I IFN in human organism. During chronic viral infections, such as Hepatitis C Virus infection, pDCs are functionally impaired. More than 50% efficiency of IFN-α treatment, until recently used, suggested that modulation of pDC function could be an important target for HCV treatment. pDCs recognize HCV RNA by Toll-like receptors, and dispose of a set of so-called regulatory receptors that regulate IFN-I production. Crosslinking of these RR such as BDCA-2 and ILT7 has been shown to inhibit IFN-I production by pDCs stimulated with TLR7/9 agonists. In this work we show that HCV envelope glycoprotein E2 is a novel ligand of pDC RR, BDCA-2 and DCIR, and that this binding is responsible for IFN-I inhibition via the activation of the BCR-like pathway. Then we assayed to restore IFN-I in pDCs with crosslinked RR by targeting well-known kinases of BCR-like pathway, Syk and Mek. When inhibiting Syk, IFN-I was only partially restored by subliminal concentrations of Syk inhibitor; high concentrations of Syk inhibitor effectively blocked IFN-I production, suggesting involvement of Syk in the TLR7/9 pathway as it was already demonstrated in TLR activation in macrophages. When inhibiting MEK, the restoration of type I IFN was effective. The underlying mechanisms leading to the restoration are further explored. Pharmacological targeting of BCR-like signaling may constitute an attractive new approach to study mechanisms of modulation of pDC activation in pathophysiological conditions.

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  • Détails : 1 vol.(f.136)
  • Annexes : Bibliogr. 325 réf.

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