Self-renewal of macrophages : Fighting Mafs for eternity

par Laufey Geirsdottir

Thèse de doctorat en Immunologie

Sous la direction de Michael H. Sieweke.

Le président du jury était Franck Galland.

Les rapporteurs étaient Fabio Rossi, Marco Prinz.

  • Titre traduit

    Macrophages : Combattant Maf pour l'éternité


  • Résumé

    Les macrophages ont une contribution essentielle dans la bonne santé et la maladie. Comment les macrophages sont capables d'auto-renouvellement reste une question sans réponse. Au sein du laboratoire il a était démontré que les macrophages déficients pour MafB et c-Maf (Maf-DKO) ont la capacité de s'autorenouveller indéfiniment in vitro et ceci sans perdre leur identité de macrophages ni devenir cancéreux (Aziz et al. 2009). En utilisant les macrophages Maf-DKO comme outil d'étude de l'auto-renouvellement, nous avons pu identifier un réseau de genes qui permet l'auto-renouvellement des macrophages en absence de MafB. De plus nous montrons que des macrophages génétiquement non modifiés sont capables d'exprimer des genes du réseau d'auto-renouvellement des cellules souches embryoniques. Ce réseau d'auto-renouvellement est inhibé par MafB, qui peut-être sous exprimé in vivo. Les macrophages alvéolaires (MA) expriment constitutivement de faibles niveaux de MafB et c-Maf comme montré par Gautier et al. 2013. Les MA montrent une importante capacité d'auto-renouvellement, ils peuvent être amplifiés ex vivo. La surpression de MafB dans les MA in vitro et in vivo réduit la capacité d'auto-renouvellement de ces derniers. Nous avons finalement identifié GSK3 comme une cible pharmacologique pour l'inhibition de MafB dans les macrophages. Il a était montré que GSK3 tait nécessaire pour l'activation de MafB par phosphorylation directe. Nous avons montré que par inhibition de GSK3, les macrophages étaient capables s'auto-renouveler même s'ils exprimés de façon endogène/exogène MafB et c-Maf.


  • Résumé

    Macrophages contribute to essential functions in health and disease. Some macrophages are short lived but some macrophages are able to self-renew. However, in which manner macrophages are able to self-renew remains an open question. In our lab, we have demonstrated that macrophages deficient in MafB and c-Maf (Maf-DKO macrophages) can self-renew indefinitely in vitro, without neither loosing their macrophage identity nor becoming cancerous (Aziz et. al 2009).Using Maf-DKOs as a tool to study molecular mechanisms of self-renewal of macrophages, we have now been able to identify a network of genes, which allows macrophage self-renewal in the absence of MafB. We identified 25 genes, which affected only self-renewal. Additionally, we show that genetically unmodified macrophages are able to express self-renewal gene network. This self-renewal network is inhibited by MafB, which can be downregulated in vivo after mitogenic stimuli. Recently, Gautier et al., showed that Alveolar macrophages (AMs) constitutively express very low levels of MafB and c-Maf. We were able to demonstrate that AMs are able to self-renew in vitro and in vivo. Overexpression of MafB in AM in vitro and in vivo reduced the ability of AMs to self-renew. Additionally, we identified GSK3 as a pharmaceutical target for MafB regulation in macrophages. GSK3 has been shown to be required for Maf activation through direct phosphorylation. We showed that by inhibiting GSK3, macrophages were able to self-renew even if they were expressing endogenous or exogenous MafB and c-Maf.



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Informations

  • Détails : 1 vol. (156p.)
  • Notes : Thèse confidentielle jusqu'au 12 octobre 2020
  • Annexes : bibliogr. p. 139-156

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