Impact d'un sevrage à l'alcool sur l'activité du réseau hippocampo-préfrontal au cours d'une épreuve de mémoire de travail : comparaison avec le stress chronique léger imprédictible

par Gaëlle Dominguez

Thèse de doctorat en Neurosciences

Sous la direction de Catherine Belzung et de Daniel Béracochéa.

Soutenue le 17-12-2014

à Tours , dans le cadre de École doctorale Santé, Sciences Biologiques et Chimie du Vivant (Centre-Val de Loire) , en partenariat avec Imagerie et cerveau (Tours) (équipe de recherche) .

Le président du jury était Wissam El Hage.

Le jury était composé de Marie-Pierre Moisan.

Les rapporteurs étaient Thérèse Jay, Pascale Gisquet Verrier.


  • Résumé

    Notre étude à pour but de déterminer l’implication de la corticostérone centrale sur l’activité du réseau hippocampe-cortex préfrontal (HPC-CPF) ainsi que son rôle dans l’émergence et le maintien d’altération de la mémoire de travail (MDT) durant l’alcoolisation chronique (12% durant 6 mois), ou bien après un sevrage aigu (1semaine) ou prolongé (6 semaines). Les effets du sevrage ont également été comparés à ceux résultant d’un stress chronique léger imprédictible (SCLI) modélisant la dépression. Nos données montrent que le sevrage et le SCLI, mais non l’alcoolisation, induisent des troubles de MDT, un déficit d’activation de pCREB (CPF et HPC) ainsi qu’une augmentation excessive des taux de corticostérone spécifiquement dans le CPF après un sevrage. Sur le plan pharmacologique, l’inhibition de la synthèse de la corticostérone restaure la MDT et l’activité de pCREB dans le CPF, chez les souris sevrées et SCLI. Nos résultats montrent également que l’augmentation de pCREB ou le blocage des récepteurs aux minéralocorticoïdes, dans le CPF, mais non dans l’HPC, restaure la MDT des souris sevrées. Ces résultats démontrent que la perturbation de taux de corticostérone dans le CPF joue un rôle clé dans l’émergence des troubles cognitifs et neuronaux après un sevrage. Nous avons également montré qu’un traitement chronique au Diazépam atténue ces altérations transitoirement. Notre étude suggère que des composés agissant sur l'activité de l’axe corticotrope peuvent constituer des stratégies alternatives pour prévenir l'émergence et le maintien des troubles cognitifs induits par le sevrage.

  • Titre traduit

    Impact of alcohol withdrawal on the hippocampal-prefrontal network activity during a working memory test : comparison with unpredictable chronic mild stress


  • Résumé

    Our study was aimed to determine the involvement of central corticosterone on the activity of hippocampalprefrontal cortex (HPC-PFC) network and its role in the emergence of working memory (WM) alterations during chronic alcohol consumption (12% for 6 months), or after a short (1 week) or a prolonged (6 weeks) withdrawal periods. The alcohol-withdrawal effects were compared to those resulting from an unpredictable mild chronic stress (UCMS), modeling depression. Our data showed that withdrawal and UCMS, but not alcohol, induced WM disorders and deficits of CREB activation in both the PFC and HPC, and an excessive corticosterone increase specifically in the PFC of withdrawn animals. Pharmacological experiments showed that the inhibition of corticosterone synthesis restored pCREB activity in the PFC of both withdrawn and UCMS mice and improved WM. Furthermore, in withdrawn mice, the increase of pCREB or the blockade of the mineralo-corticoid receptor in the PFC, but not in the HPC, restored WM performance. These results demonstrated that corticosterone dysfunction into the PFC plays a key role in the long-lasting cognitive and neural activity disorders of alcohol-withdrawn mice. We also showed that chronic administration of diazepam reduced such alterations only transitorily. Thus, overall, our study suggests that compounds acting on the GCs activity may constitute alternative strategies to prevent the emergence and maintenance of cognitive disorders induced by alcohol withdrawal.


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