Conception, synthèse et activités biologiques de 1,3-pyrrolidines-2,5-diones disubstitués comme agents antituberculeux potentiels

par Tetiana Matviiuk

Thèse de doctorat en Chimie, biologie, santé

Sous la direction de Michel Baltas, Zoia V. Voitenko et de Christian Lherbet.

Soutenue en 2014

à Toulouse 3 .


  • Résumé

    La thèse est consacrée à la synthèse de pyrrolidine- 2,5-diones 1,3- disubstituées et l'évaluation de leur activité inhibitrice contre la protéine de InhA et Mycobacterium tuberculosis. En particulier, de nouvelles conditions catalytiques pour la réaction de Michael ont été trouvées. Des acides de Lewis (par exemple: AlCl3, ZnCl2 et LiClO4) ont été développés en tant que catalyseurs efficaces pour la série d'addition conjuguée de nucléophiles hétérocycles à maléimides. De nouvelles conditions ont permis la synthèse efficace de composés pyrrolidine-2,5-diones substituées par des hétérocycles en position 3. Des produits d'addition double-conjugués ont été obtenus dans des réactions avec des 2-aminopyridines et les 2-aminothiazoles dans des conditions douces en présence d'une quantité catalytique de perchlorate de lithium. Un mécanisme possible de la formation des produits désirés est proposé. De nouvelles structures d'inhibiteurs potentiels de la protéine InhA ont été conçues en utilisant la modélisation moléculaire et des outils de criblage in silico. La structure-clé 3-(9H-fluorène-9-yl) pyrrolidine -2,5- dione identifiés à partir des études de docking a été synthétisée par deux approches différentes. Ainsi, une série de dérivés N-substitués avec divers substituants ont été synthétisés pour identifier des relations structure-activité. De plus, une série ß-amide de l'acide 2-( 9H- fluorène-9 -yl)-succinique ont également été synthétisée. Des conditions optimisées de réduction de 3-(9H-fluorène- 9-yl)pyrrolidine-2,5-dione en utilisant un complexe de sulfure de diméthyle borane ont permis la préparation de deux produits désirés dans une seule et même réaction avec des rendements quantitatifs. La série de composés correspondants avec des coeurs pyrrolidone et pyrrolidine ont été obtenus. Les réactions des composés 3-(9H-fluorène-9 -yl)pyrrolidine-2,5-dione et de ses dérivés substitués sur l'azote avec de l'hydrure de lithium-aluminium ont été étudiés. Ces réactions tandem réduction/oxydation de pyrrolidine-2,5-dione comportant une partie fluorène a été effectuée en utilisant 4 équivalents de LiAlH4 sous air. Ainsi une série de dérivés 9 - hydroxy fluorényle a été synthétisée avec de bons rendements. Un mécanisme d'oxydation des composés fluorényle est proposé. Trois familles de composés synthétisés ont été évalués in vitro pour l'inhibition de l'enzyme de InhA et la croissance de M. Tuberculosis. Presque tous les composés synthétisés ont montré une bonne activité inhibitrice contre InhA et / ou Mycobacterium tuberculosis (souche H37Rv ). Certains des composés évalués pourraient représenter de nouvelles pistes pour le développement de candidats-médicaments.

  • Titre traduit

    Design, synthesis and biological activity of 1,3-disubstituted pyrroline-2,5-diones as potential antituberculosis agents


  • Résumé

    The thesis is devoted to the synthesis of 1,3-disubstituted pyrrolidine-2,5-diones and evaluation of their inhibitory activity against InhA protein and Mycobacterium tuberculosis. In particular, new catalytic condition of the Michael reaction were found. Lewis acids (such as: AlCl3, ZnCl2 and LiClO4) are developed as efficient catalysts for series of conjugate addition of maleimides to nucleophilic heterocycles. New conditions enabled efficient synthesis of 3-heteryl substituted pyrrolidine-2,5-diones. Double-conjugate addition products were obtained in the reactions with 2-aminopyridines and 2-aminothiazoles under mild conditions in presence of catalytic amount of lithium perchlorate. The possible mechanism of the formation of desired products is proposed. The structure of new potential inhibitors of InhA protein were designed using molecular modeling and in silico screening tools. Key structure of 3-(9H-fluoren-9-yl)pyrrolidine-2,5-dione identified from the docking studies was synthesized in two different approaches. The series of N-substituted derivatives of this scaffold with divers substituents were synthesized to identify structure-activity relationships. Moreover the series of ß-amides of 2-(9H-fluoren-9-yl)-succinic acid were also synthesized. Identified and optimized condition of reduction of 3-(9H-fluoren-9-yl)pyrrolidine-2,5-dione using borane dimethyl sulfide complex have enabled prparation of two desired products in one reaction with quantitative yields. The series of corresponding compounds with pyrrolidone and pyrrolidine ring were obtained. The reactions of 3-(9H-fluoren-9-yl)pyrrolidine-2,5-dione and its N-substituted derivatives with lithium aluminium hydride were investigated. Tandem reduction/oxidation of pyrrolidine-2,5-dione and fluorenyl rings was performed using 4 equivalents of LiAlH4 under air, affording the series of corresponding 9-hydroxy fluorenyl derivatives in good yields. Possible mechanism of oxidation of 9-substituted fluorenyl compounds is proposed. Three families of synthesized compounds were evaluated in vitro for the inhibition of InhA enzyme and M. Tuberculosis growth. Almost all of synthesized compounds have shown good inhibitory activity against InhA and/or Mycobacterium tuberculosis (H37Rv strain). Some of evaluated compounds could represent new leads for the development of drug candidates.

Consulter en bibliothèque

La version de soutenance existe sous forme papier

Informations

  • Détails : 1 vol. (169 p.)
  • Annexes : Bibliogr. p. 30-34 et p. 158-169

Où se trouve cette thèse ?

  • Bibliothèque : Université Paul Sabatier. Bibliothèque universitaire de sciences.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : 2014 TOU3 0272
Voir dans le Sudoc, catalogue collectif des bibliothèques de l'enseignement supérieur et de la recherche.