Impact des mutations de la tyrosine phosphatase SHP2 associées au syndrome de Noonan avec lentigines multiples sur la régulation du métabolisme énergétique

par Mylène Tajan

Thèse de doctorat en Physiopathologie

Sous la direction de Armelle Yart.

Soutenue en 2014

à Toulouse 3 .


  • Résumé

    Le syndrome de Noonan avec lentigines multiples (SN-LM) est une maladie génétique rare qui associe de multiples anomalies du développement telles qu'une cardiopathie, une dysmorphie faciale ou un retard de croissance. Le SN-LM est principalement causé par des mutations germinales du gène PTPN11 qui conduisent à l'inactivation catalytique de la tyrosine phosphatase SHP2. SHP2 joue un rôle clé dans le développement et l'homéostasie de l'organisme en régulant des voies de signalisation canoniques (PI3K, MAPK) en réponse à de nombreux facteurs de croissance et hormones. De plus, les données bibliographiques actuelles témoignent d'un rôle clé de la phosphatase dans la régulation du métabolisme énergétique. Ainsi, cette observation nous a amenés à nous demander si la dérégulation de SHP2 dans le contexte du SN-LM conduisait à des perturbations métaboliques, ces dernières pouvant potentiellement jouer un rôle dans la physiopathologie de ce syndrome. Pour le déterminer, nous avons réalisé une exploration métabolique générale d'un modèle murin original du SN-LM. Nous avons pu montrer que les souris SN-LM prenaient moins de poids et de masse grasse que leurs contrôles en régime normal et présentaient une meilleure tolérance au glucose. Sous régime obésogène, ces souris apparaissent résistantes à l'obésité et protégées des désordres métaboliques qui lui sont associés. Nous avons alors cherché à élucider l'origine de ce phénotype et avons pu mettre en évidence que l'expression du mutant SN-LM de SHP2 altérait le processus d'adipogenèse, induisait une augmentation de la dépense énergétique, et potentialisait la signalisation à l'insuline, trois caractéristiques qui pourraient contribuer à l'avantage métabolique présenté par les souris SN-LM. De façon intéressante, le traitement chronique de ces souris avec un inhibiteur de MEK normalise en partie leur phénotype métabolique, suggérant que l'hyper-activation de Erk1/2 puisse être à l'origine de leur phénotype maigre. De façon plus intéressante encore, des données préliminaires obtenues chez une cohorte française de patients SN-LM montrent que la plupart d'entre eux présentent un indice de masse corporelle inférieur à la moyenne, qui est associé, pour les patients testés, à une diminution de leur adiposité. Ainsi, ces travaux de thèse ont permis de démontrer, pour la première fois, que le SN-LM est associé à un phénotype maigre in vivo, ce qui ouvre des perspectives pour mieux comprendre la physiopathologie du syndrome. Au-delà du contexte du SN-LM, ces résultats témoignent d'un rôle clé de SHP2 dans la régulation du métabolisme énergétique au niveau de l'organisme entier, et suggèrent que le fait de moduler l'activité de la phosphatase, en mimant l'effet d'une mutation SN-LM, pourrait jouer un rôle protecteur contre le développement de l'obésité et des désordres qui lui sont associés.

  • Titre traduit

    Impact of the tyrosine phosphatase SHP2's mutations associated with noonan syndrome with multiple lentigines on the regulation of energy metabolism


  • Résumé

    Noonan syndrome with multiple lentigines (NS-ML) is a rare genetic disease associating multiple developmental abnormalities, notably cardiopathy, facial dysmorphism and growth retardation. NS-ML is mainly caused by germline mutations of the PTPN11 gene, resulting in the catalytic inactivation of the tyrosine phosphatase SHP2. SHP2 plays key roles in organism development and homeostasis, by regulating canonical signaling pathways (PI3K, MAPK) in response to numerous growth factors and hormones. Moreover, the up-to-date bibliographic background reveals a major function of this phosphatase in the regulation of energetic metabolism. Therefore, this led us to wonder whether NS-ML-associated SHP2 dysregulation could induce metabolic perturbations, which may potentially participate to NS-ML pathophysiology. To this end, we have performed a comprehensive metabolic exploration of an original mouse model of NS-ML. We have shown that NS-ML mice gained less weight and fat mass than their wild-type littermates under normal diet, and had a better glucose tolerance. When fed a obesogenic, high fat diet, these mice were found to be obesity-resistant and protected from obesity-associated metabolic disorders. We then attempted to unravel the origin of this metabolic phenotype and showed that expression of the NS-ML mutant of SHP2 altered adipogenesis, induced an increase in energy expenditure and potentialized insulin signaling, three features that may contribute to the metabolic benefit of the NS-ML mice. Interestingly, chronic treatment of these mice with a MEK inhibitor was found to normalize, at least in part, their metabolic phenotype, suggesting that Erk1/2 hyperactivation could be the cause of their lean phenotype. More interestingly, preliminary data from a French cohort of NS-ML patients revealed that most of them have a lower-than-average body mass index, which is associated, for tested patients, with reduced adiposity. Altogether these results demonstrate, for the first time, that NS-ML is associated with a lean phenotype in vivo, which opens new insights into a better understanding of NS-ML physiopathology. Beyond NS-ML context, these results also highlight a key role for SHP2 in the regulation of whole body energy metabolism, and suggest that modulating SHP2 activity in a way that mimics NS-ML mutation may have a protective effect against obesity and associated disorders.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (175 p.)
  • Annexes : Bibliogr. p. 149-175

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  • Bibliothèque : Université Paul Sabatier. Bibliothèque universitaire de sciences.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : 2014 TOU3 0266
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