Migration et pathogénicité des lymphocytes T CD8 au sein du système nerveux central

par Guillaume Martin-Blondel

Thèse de doctorat en Immunologie

Sous la direction de Roland Liblau.

Soutenue en 2014

à Toulouse 3 .


  • Résumé

    Le système nerveux central (SNC) bénéficie localement d'un statut immunologique privilégié contrôlant activement les réponses immunitaires potentiellement délétères. Une réponse immunitaire peut toutefois s'y développer au cours de maladies infectieuses ou inflammatoires. Le syndrome inflammatoire de restauration immunitaire (SIRI) est une situation particulière dans laquelle les dommages tissulaires peuvent être dus à l'agent infectieux lui-même, à la réponse immunitaire qu'il a engendrée, ou aux deux. Notre premier objectif était de préciser le rôle des lymphocytes T CD8 (LTCD8), acteurs cruciaux de la réponse immunitaire adaptative, au cours des SIRI observés chez des patients infectés par le VIH ayant développé une leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP). Nous montrons qu'au cours des LEMP-SIRI, les LTCD8 sont bénéfiques au contrôle de l'infection par le virus JC, au prix d'une destruction accrue des oligodendrocytes infectés. Ces résultats illustrent le rôle des LTCD8 dans la clairance d'un agent pathogène infectant le SNC mais aussi dans la genèse de dommages tissulaires collatéraux. Nous avons ensuite développé un modèle murin de SIRI affectant le SNC basé sur le transfert de LTCD8 naïfs réactifs vis-à-vis d'un néo-antigène présent dans le SNC de souris lymphopéniques. Nous montrons que la lymphopénie est nécessaire mais non suffisante au développement de dommages tissulaires du SNC induits par les LTCD8 qui dépendent d'une part de l'inhibition de mécanismes régulateurs, et d'autre part de l'existence au niveau du SNC de signaux de danger. Ces résultats soulignent les conditions nécessaires au développement du SIRI. Ce modèle murin permettra de tester des stratégies thérapeutiques permettant de moduler la restauration immunitaire pathologique dans le SIRI. Le développement de dommages tissulaires du SNC implique la migration des lymphocytes encéphalitogéniques à travers la barrière hémato-encéphalique. Les molécules d'adhésion impliquées dans la migration des LTCD8 vers le SNC sont mal connues. En utilisant un panel d'anticorps monoclonaux bloquants des molécules d'adhésion ou leurs ligands, nous montrons dans un modèle murin d'auto-immunité du SNC que la migration des LTCD8 cytotoxiques est dépendante de l'intégrine a4ß1. Nous suggérons par ailleurs que VCAM-1 n'est vraisemblablement pas l'unique ligand d'a4ß1, et que d'autres molécules pourraient participer à la migration des LTCD8 vers le SNC. L'identification de molécules additionnelles spécifiquement impliquées dans la migration de populations cellulaires encéphalitogéniques pourrait permettre de mieux préserver les mécanismes participant à l'immunosurveillance du SNC. In fine, notre travail contribue à accroitre les connaissances sur les mécanismes de migration et la pathogénicité des LTCD8 au niveau de SNC en s'appuyant sur des observations faites tant sur des modèles animaux d'inflammation neurologique que chez l'Homme.

  • Titre traduit

    Migration and pathogenicity of CD8T cells in the central nervous system


  • Résumé

    The central nervous system (CNS) is considered as a unique immune-privileged environment allowing a basal immune surveillance under physiological conditions, and restraining potentially deleterious inflammatory reactions in disease states. Nevertheless, an immune response may develop in the CNS during infectious or inflammatory diseases. The inflammatory immune reconstitution syndrome affecting the CNS (neuro-IRIS) is a particular setting in which tissue damage may be due to the infectious agent itself, the immune response it has generated, or both. CD8 T cells are key players of the adaptive immune response involved in the pathogenesis of infectious or inflammatory diseases of the CNS. Our first aim was to clarify the role of CD8 T cells in the pathophysiology of IRIS that occurred in HIV-infected patients developing progressive multifocal leukoencephalopathy (PML), a severe demyelinating disease due to reactivation of the JC polyomavirus. Analysis by histology, immunohistochemistry and confocal microscopy of PML-IRIS lesions shows the dominance of CD8 T cells, among which a cytotoxic subset engaged JC virus infected oligodendrocytes. During PML-IRIS, the CD8 T cell response is beneficial in controlling JC virus infection, at the cost of increased destruction of infected oligodendrocytes. These results illustrate the role of CD8 T cells in the clearance of a neurotropic pathogen, but also in the genesis of collateral tissue damage. We then developed a murine model of neuro-IRIS based on the transfer of naive CD8 T cells reactive to a neo-antigen selectively expressed in oligodendrocytes of lymphopenic mice. We show that lymphopenia is necessary but not sufficient to trigger CD8 T cell-mediated CNS tissue damage. Development of neuro-IRIS also requires the overcoming of regulatory mechanisms, and the presence of CNS danger signals. These findings underscore the conditions necessary for the development of CNS tissue damage in a setting of immune recovery. This mouse model will help to test therapeutic strategies relevant for HIV-infected patients suffering from neuro-IRIS, aiming to modulate the deleterious immune reconstitution, without dampening it. The development of CNS tissue damage implies the migration of encephalitogenic cells across the blood-brain barrier. Little is known about adhesion molecules involved in the migration of CD8 T cells to the CNS. Using a panel of monoclonal antibodies blocking adhesion molecules or their ligands, we show in a murine model of CNS autoimmunity that migration of CD8 T cells is dependent on the integrin a4ß1. We further suggest that VCAM-1 is probably not the only ligand for a4ß1, and that other molecules may be involved. The identification of additional molecules specifically implicated in the migration of encephalitogenic cell populations may raise the potential for selective control of their trafficking into the brain, preserving better preserve the immune surveillance of the CNS. Ultimately, our work based on observations of neurological inflammation in both animal models and Humans helps to increase the knowledge on the mechanisms of migration and pathogenicity of CD8 T cells in the CNS.

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  • Détails : 1 vol. (314 p.)
  • Annexes : Bibliogr. p. 265-314

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  • Bibliothèque : Université Paul Sabatier. Bibliothèque universitaire de sciences.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : 2014 TOU3 0255
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