Conception et développement in vitro d'agents de contraste hautement efficace en IRM : apport de la dynamique moléculaire sur le signal RMN

par Tania Jahanbin

Thèse de doctorat en Radio-physique et imagerie médicale

Sous la direction de Soraya Benderbous.

Soutenue en 2014

à Toulouse 3 .


  • Résumé

    L'objectif du travail de thèse est de concevoir et développer 2 classes d'agent de contraste (AC) intrinsèquement efficace en IRM. La première classe comprend le Gd (III)-méso-tétra (4-pyridyl) porphyrine (Gd (TPyP)) macromoléculaire. Son efficacité a été comparé avec deux produits de référence : la Mn(III)-méso-tétra(4-sulfonatophenyl)porphyrine (Mn(III)TSPP), et Fe(II)-méso-tétra(N-methylpyridinium)porphyrine (Fe(II)TMPyP) à de deux champs magnétiques de 20 MHz et 60 MHz. En particulier, la relativité r1 la plus grande est obtenue pour le complexe Gd(TPyP) (24 mM-1s-1à 60 MHz) soit une efficacité au moins 6 fois plus importante que pour les complexes de Gd conventionnels. Afin d'améliorer sa biocompatibilité médicale, sa solubilité de l'eau, et augmenter son efficacité en IRM, la Gd-porphyrine a été conjuguée avec les nanoparticules de chitosan. Ainsi, une valeur de 38 mM-1s-1 à 60 MHz 9 fois plus élevée que celle de Dota-Gd a été obtenue dans l'eau. Dans la 2ème partie de la thèse, nous avons développé le concept de greffage de Mn dopé à la surface de nanoparticules ZnS afin d'améliorer l'accessibilité de l'eau au moment magnétique du Mn. Les nanoparticules ont une relaxivité r1 variant de 21. 57 à 74. 12 mM-1s-1 pour un taux de Mn passant de 0. 1 à 0. 3, par rapport au produit commercial Mn DPDP (r1=2. 8 mM-1. S-1 à 42 MHz). Par la suite, l'influence de la granulométrie de Mn0. 3Zn0. 7S sur son efficacité a été étudiée. Leur r1 a diminué de 74. 12 à 42. 81 mM-1s-1 avec l'augmentation de la dimension particulaire. Pour expliquer le mécanisme, une simulation numérique de la dynamique moléculaire de l'eau au voisinage des nanoparticules de MnZnS a été développée. Les résultats de la simulation de la structure cristalline de MnZnS sont concordent avec les valeurs expérimentales par la cristallographie aux rayons X. Le modèle a été amélioré en incluant un effet de la concentration variable au Mn dans un environnement aqueux.

  • Titre traduit

    Design and development of highly effective MRI contrast agents in-vitro, contribution of molecular dynamics simulation on NMR signal


  • Résumé

    The objective of this thesis is design and development of two types of MRI contrast agents (CA) with high efficiency, including macromolecule and nanoparticles. The first substance is Gd(III)-meso-tetra(4-pyridyl)porphyrin (Gd(TPyP)). Its efficiency has been compared with two metalloporphyrin compounds, Mn(III)-meso-tetra(4-sulfonatophenyl) porphyrin (Mn(TSPP)) and Fe(II)-meso-tetra(N-methylpyridiniumyl)porphyrin (Fe(TMPyP)) in presence of two magnetic field of 20 and 60 MHz. Among the metallated porphyrins, Gd(TPyP) exhibits the highest r1 of 24 mM-1s-1 (6-fold higher compared to r1 of Gd-DOTA). In the next step, Gd(TPyP) has been conjugated to chitosan nanoparticles in order to improve its biocompatibility and water solubility. The small water-soluble Gd(TPyP)-conjugated chitosan nanoparticles (~40 nm) show higher (56%) r1 of 38 mM-1. S-1 at 3T than the one of Gd(TPyP) in ethanol and 9-fold greater than r1 of Gd-DOTA. The second complex developed as CA is MnxZn1-xS ( 0. 1 =x=0. 3) nanoparticles while the majority of Mn atoms localized on/ or close to the surface of ZnS nanoparticles to enhance their efficiency as MRI CA. Mn:ZnS nanoparticles exhibits higher r1 compared with the one of commercial Mn-DPDP (r1=2. 8 mM-1s-1 at 42 MHz), which significantly increases from 20. 34 to 75. 5 mM-1s-1 with Mn content in the range of 0. 1-0. 3. Thereafter, effect of particle size on relaxivity of Mn0. 3Zn0. 7S has been investigated. We observed that r1 decreases with increasing particle size due to decreasing the surface to volume ratio from 75. 5 to 42. 81 mM-1s-1. In order to obtain the insight through the relaxivity of Mn:ZnS nanoparticles, computational technique has been carried out to predict the interaction and dynamic of Mn:ZnS and solvent (water) via molecular dynamic simulations (MDs). Thereby, MnxZn1-xS with different dopnat contents ( 0. 1 =x=0. 3) has been modeled via MDs. We achieved to reproduce the crystal structure of MnZnS precisely, within a few percent of experimental values. The study has been completed successfully by adding MnZnS nanoparticles in aqueous solution.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (185-xxxix p.)
  • Annexes : Bibliogr. p. 153-185

Où se trouve cette thèse ?

  • Bibliothèque : Université Paul Sabatier. Bibliothèque universitaire de sciences.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : 2014 TOU3 0233
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