Les lymphocytes T régulateurs périphériques qui recirculent dans le thymus inhibent le développement de leurs précurseurs

par Nicolas Thiault

Thèse de doctorat en Immunologie

Sous la direction de Paola Romagnoli.

Soutenue en 2014

à Toulouse 3 .


  • Résumé

    Les lymphocytes T régulateurs Foxp3+ (Tregs) jouent un rôle essentiel dans le maintien de l'homéostasie immunitaire et préviennent ainsi les maladies auto-immunes et inflammatoires chroniques. Comme les autres lignées de lymphocytes T, les Tregs se développent dans le thymus. Or, le répertoire des Tregs est enrichi en cellules auto-spécifiques, contrairement à celui des lymphocytes T conventionnels (Tconvs). Les critères du développement de ces deux populations sont donc différents et restent à être élucidés. Notre équipe a montré que le développement des Tregs est quantitativement contrôlé par des facteurs autres que la spécificité de leurs précurseurs. Afin d'identifier les mécanismes impliqués dans cette régulation, nous avons entrepris une étude du développement des Tregs dans des souris rapporteurs dans lesquelles le temps révolu depuis la sélection positive d'une cellule T peut être évalué. Notre équipe a pu montrer que les Tregs nouvellement développés restaient plus longtemps dans le thymus que les Tconvs. Or, nous avons également observé qu'une partie très importante des Tregs a passé une période beaucoup plus importante depuis sa sélection positive. L'origine de ces Tregs plus ancienne reste inconnue : Ils peuvent être des cellules résidentes du thymus ou des cellules recirculantes de la périphérie. Nous avons analysé le répertoire des TCR exprimés par ces cellules et avons observé que des événements de contraction et d'expansion périphériques étaient reflétés dans le thymus. Les Tregs plus anciens avaient également un phénotype activé trouvé dans la périphérie. Dans le thymus de souris dans lesquelles les lymphocytes T CD4+ étaient spécifiquement déplétés en périphérie, la proportion de Tregs plus anciens était fortement réduite. Collectivement ces résultats montrent que la majorité des Tregs thymiques plus anciens sont des cellules recirculantes provenant de la périphérie. Parallèlement, nous avons détecté dans les thymi humains des Tregs effecteurs activés et différenciés provenant de la périphérie. Chez la souris, nous avons observé que les récepteurs aux chimiokines, notamment CXCR4, étaient impliqués dans la recirculation des Tregs périphériques dans le thymus. Enfin, nous avons étudié les conséquences potentielles de la recirculation des Tregs périphériques. Nous avons observé que, avec l'âge, la proportion des Tregs totaux dans le thymus restait constante. Or la proportion de Tregs recirculants augmentait et celle des cellules qui se développent nouvellement diminuait. Chez les souris dans lesquelles il n'y avait pas de recirculation, nous avons observé une augmentation importante du développement des Tregs dans le thymus. Dans un système de culture in vitro de lobes thymiques, l'ajout de Tregs matures issus de la périphérie inhibait le développement des Tregs. L'ensemble de ces résultats montre que les Tregs recirculants inhibent le développement des Tregs dans le thymus. En conclusion, nos résultats démontrent que, suite à leur activation, les Tregs périphériques peuvent recirculer dans le thymus et y inhiber le développement de nouveaux Tregs. Avec l'âge, l'augmentation importante de la proportion des Tregs recirculants restreint davantage le nombre de Tregs générés dans le thymus.

  • Titre traduit

    Peripheral regulatory T lymhocytes which recirculate to the thymus restrain the development of their precursor


  • Résumé

    Regulatory T cells (Tregs) expressing Foxp3 play a key role in peripheral immune tolerance and thus prevent auto-immune and chronic inflammatory diseases. As most other T cell lineages, Tregs develop in the thymus. However, the Treg repertoire is enriched in auto-specific cells, contrary to the conventional T cell (Tconvs) repertoire. Therefore, the criteria ruling development of Treg and Tconv are distinct and remain to be determined. Our group has shown that Treg development is quantitatively regulated by factors other than the specificity of their precursors. To identify the mechanisms involved in this regulation, we have studied Treg development in a transgenic reporter mouse in which time spent since positive selection of a T cell can be determined. Our group has demonstrated that newly developing Tregs dwell longer in the thymus than Tconvs. Moreover, we have observed a substantial Treg population in the thymus which has spent a much more important period from positive selection. The origin of these older Tregs remains unknown: they could be either thymic resident cells or cells recirculating from the periphery. We have analyzed the TCR repertoire of these cells and shown that peripheral contraction and expansion events were reflected in the thymus. The older Tregs also displayed a phenotype of activated Tregs found in the periphery. In the thymus of mice where peripheral CD4+ T cells are specifically depleted the proportion of older Tregs was strongly reduced. Collectively these data show that most of older Tregs in the thymus are cells recirculating from the periphery. In parallel, we have found in the human thymus activated and differentiated Tregs coming from the periphery. In mice, we have observed that chemokine receptors, especially CXCR4 were implicated in peripheral Treg re-entry into the thymus. Finally, we have addressed the potential consequences of peripheral Treg recirculation. We have shown that with age the proportion of recirculating Tregs increased while that of developing Tregs diminished. In mice in which recirculation is abolished, we have observed a strong increase of Treg development. Furthermore, in an in vitro culture-system of thymic lobes, the addition of mature Tregs from the periphery inhibited Treg development. Combined, these data show that recirculating Tregs control de novo development of their precursors in the thymus. In conclusion, our results demonstrate that, upon activation, peripheral Tregs can migrate back to the thymus and regulate the de novo development of Tregs. With age, the significant increase of recirculating Treg restrains the number of Tregs generated in the thymus.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (162 p.)
  • Annexes : Bibliogr. p. 129-162

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  • Bibliothèque : Université Paul Sabatier. Bibliothèque universitaire de sciences.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : 2014 TOU3 0229
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