Rôle de la voie sphingosine kinase/sphingosine 1-phosphate dans le contrôle de la division cellulaire

par Guillaume Andrieu

Thèse de doctorat en Biotechnologies, cancérologie

Sous la direction de Anastassia Hatzoglou et de Olivier Cuvillier.

Soutenue en 2014

à Toulouse 3 .


  • Résumé

    La division cellulaire est cruciale pour le maintien de la stabilité du génome. Or, les gènes régulateurs de la mitose sont fréquemment mutés dans le cancer. Les cellules cancéreuses possèdent généralement un nombre anormal de chromosomes et la majorité des tumeurs solides sont aneuploïdes. Cette caractéristique favorise notamment l'initiation et la progression tumorale mais constitue également un facteur de mauvais pronostic et de résistance thérapeutique. La voie sphingosine kinases/sphingosine 1-phosphate (SphKs/S1P) régule la prolifération et la survie cellulaire, l'apoptose, la migration ou encore la réponse inflammatoire. De nombreuses études ont montré que sa surexpression favorise l'initiation et la progression tumorale mais également l'invasion, le processus métastatique et l'acquisition de résistance à la thérapie. Mon projet de thèse vise à mettre à évidence le rôle de la voie SphKs/S1P dans la régulation de la mitose et de la ségrégation chromosomique. Nos résultats montrent pour la première fois que les SphKs contrôlent la progression mitotique. Cette régulation implique la production de S1P et son interaction avec son récepteur couplé aux protéines G, le S1P5. La surexpression des SphKs ou la surproduction de S1P altèrent la ségrégation des chromosomes. De plus, nos données récentes suggèrent que la voie SphKs/S1P puisse être impliquée dans l'acquisition de résistance aux agents de chimiothérapie ciblant la mitose. Nous montrons pour la première fois que la voie SphKs/S1P est un nouveau régulateur de la mitose. Ces travaux permettent de mieux comprendre comment la voie SphKs/S1P contribue au développement tumoral et renforcent leur intérêt comme cible thérapeutique dans le traitement du cancer.

  • Titre traduit

    A new role for sphingosine kinase in cell division regulation


  • Résumé

    Cell division is a crucial process for genome maintenance. In cancer, numerous regulators of mitosis are mutated or altered, impeding the quality of chromosome segregation. Tumors exhibit a high chromosomal instability and are frequently aneuploid. These hallmarks promote tumor initiation and progression but are also associated with poor prognosis and therapeutic resistance. The sphingosine kinases/sphingosine 1-phosphate (SphKs/S1P) pathway is a key regulator of several fundamental biological processes including cell proliferation, survival, apoptosis, migration or inflammatory response. Numerous studies have shown that the up-regulation of the SphKs/S1P pathway promotes tumor initiation and progression, invasion, metastasis and resistance to anticancer therapies. We are interested in the role of the SphKs/S1P pathway in cell division regulation. Our data indicate for the first time that SphKs regulate mitotic progression trough S1P production and the interaction with its G protein-coupled receptor S1P5. Furthermore, we showed that the up-regulation of the SphKs/S1P pathway impairs chromosome segregation. Finally, our recent data suggest that the SphKs/S1P pathway may be involved in the acquisition of resistance to mitotic chemotherapeutic agents. Overall, we have identified the SphKs/S1P/S1P5 pathway as a new genuine regulator of mitosis. We give support to the understanding of the implication of the SphKs/S1P pathway in tumoral progression and strengthen its interest as anti-cancer therapeutic targets.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (195 p.)
  • Annexes : Bibliogr. p. 146-178. Annexes

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  • Bibliothèque : Université Paul Sabatier. Bibliothèque universitaire de sciences.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : 2014 TOU3 0154
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