Inflammation associée à l'agression rénale aiguë : contribution de la polarisation macrophagique, visualisation de VCAM-1 en imagerie moléculaire

par Julie Bellière

Thèse de doctorat en Immunologie

Sous la direction de Jean-Loup Bascands et de Dominique Chauveau.

Soutenue en 2014

à Toulouse 3 .


  • Résumé

    L'agression rénale aigüe (ARA) secondaire à la rhabdomyolyse est une situation fréquente, mais les données histologiques sont rares, et la physiopathologie est surtout attribuée à la toxicité de la myoglobine. Nous avons fait l'hypothèse que cette entité nosologique pouvait impliquer des macrophages (MØ), polarisés vers le phénotype M1 (pro-inflammatoire) ou M2 (réparateur). Dans un modèle murin, nous avons phénotypé les MØ rénaux. A J2, des R1 (F4/80loCD11bhi) sont recrutés, alors qu'à J8, des R2 (F4/80hiCD11b+) réparateurs deviennent dominants. Une étude transcriptionnelle sur cellule unique révèle que R1 et R2 sont dans un état de polarisation mixte et co-expriment des marqueurs M1 et M2. La déplétion des MØ par le clodronate liposomal (CL) réduit la mortalité des souris, et indique que les R1 jouent un rôle clé dans l'évolution de la pathologie via la sécrétion de composants de la matrice extra-cellulaire et de chimiokines. La myoglobine per se entraîne la production de chimiokines par les cellules rénales et les MØ, et polarise ces derniers. A 7 mois, alors que la fonction rénale est quasi-restaurée, on note une fibrose rénale, qui est partiellement réduite par le CL. Ces données indiquent: l'existence de lésions infra-cliniques de fibrose rénale à distance d'une rhabdomyolyse et le rôle pronostique déterminant des MØ inflammatoires. En parallèle, nous avons pu appliquer une technique non-invasive de mesure de l'inflammation endothéliale à l'étude de différents modèles d'ARA en ciblant VCAM-1 (vascular cell adhesion molecule-1) par imagerie moléculaire. Ce travail établit l'importance des phénomènes inflammatoires dans l'ARA, qu'elle soit d'origine immune ou non.

  • Titre traduit

    Inflammatory processes during acute kidney injury : key role of macrophages polarization, VCAM-1 monitoring with molecular imaging


  • Résumé

    Rhabdomyolysis is a frequent cause of acute kidney injury (AKI). The toxic effect of myoglobin was thought to be the main factor involved in this disease. Since macrophages (MØ) have been suspected to populate the kidney after rhabdomyolysis, we set out to investigate their role and polarization status, whereby MØ are classified as either M1 (pro-inflammatory) or M2 (wound-healing). Diverse renal MØ phenotypes were observed in a mouse model: two days after rhabdomyolysis, R1 (F4/80loCD11bhi) were dominant. By day 8, R2 (F4/80hiCD11b+) became dominant. Liposomal clodronate (CL)-mediated MØ depletion indicated that the early infiltration of R1 was deleterious. Transcriptionally regulated targets, such as chemokines and extra-cellular matrix components were identified and verified to be expressed in a MØ-dependent manner. Via single-cell analysis R1 and R2 were shown to express both M1 and M2 markers. Inflammatory processes seemed to be directly favoured by myoglobin since it induced in vitro tubular cells to secrete chemokines and MØ to change their polarization status. Early CL-mediated MØ depletion improved kidney repair and mouse survival. Seven months after rhabdomyolysis, the fibrotic lesions were significantly reduced in the CL-treated group, suggesting that early MØ depletion limits long-term injuries. We also performed a study to assess the interest of detecting endothelial inflammation during AKI via enhanced molecular imaging targeting VCAM-1 (vascular cell adhesion molecule-1). This non-invasive technology appears to be a relevant approach.

Consulter en bibliothèque

La version de soutenance existe sous forme papier

Informations

  • Détails : 1 vol. (115 p.)
  • Annexes : Bibliogr. p. 101-115

Où se trouve cette thèse ?

  • Bibliothèque : Université Paul Sabatier. Bibliothèque universitaire de sciences.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : 2014 TOU3 0126
Voir dans le Sudoc, catalogue collectif des bibliothèques de l'enseignement supérieur et de la recherche.