Synthèse de ligands hétérocycliques polyaromatiques dérivés de quinoxaline pour le ciblage de l'ADN G-quadruplex

par Asmae Zanzoul

Thèse de doctorat en Sciences de la matière

Sous la direction de Mokhtar El Essassi et de Geneviève Pratviel.


  • Résumé

    Ce travail sur la synthèse de ligands hétérocycliques polyaromatiques dérivés de quinoxaline pour le ciblage de l'ADN G-quadruplex télomèrique s'inscrit dans le cadre de la recherche de nouveaux agents anti-cancéreux. L'objectif du travail est la conception des molécules capables d'inhiber la télomérase par stabilisation des G-quadruplex au niveau des télomères. Trois familles de composés polyaromatiques dérivés de quinoxaline ont été synthétisées : (i) la famille benzymidazopyridoquinoxaline, (ii) la famille indoloquinoxaline et (iii) la famille triazoloquinoxaline. Ces macrocycles ont été ensuite quaternarisés pour améliorer la solubilité dans l'eau et l'affinité vers l'ADN quadruplex. Nous décrivons la synthèse d'un noyau pentacyclique dérivé du benzimidazole à partir de la sérine et l'o-phénylènediamine non substituée dans un milieu acide. La quaternarisation de cette molécule avec le triflate de méthyle donne un produit méthylé soluble dans l'eau. Puis nous décrivons la synthèse de quatre noyaux tetracyclique dérivés du 6H-indolo[2,3- b]quinoxaline en deux étapes : une alkylation d'indole-2,3-dione suivie d'une condensation isatines substituées avec l'o-phénylènediamine dans un milieu acide. La quaternarisation de ces composés a été effectuée avec le sulfate de diméthyle pour obtenir des produits solubles dans l'eau. Enfin nous avons préparé quelques molécules polycycliques de la famille triazoloquinoxaline, ainsi qu'un produit de forme ouverte que nous avons isolé sous forme cristalline. Dans une dernière partie l'étude des interactions des ligands de la famille de benzymidazopyridoquinoxaline et d'indoloquinoxaline avec l'ADN G-quadruplex télomérique par la méthode de FRET a été réalisée. Cette étude a montré que le composé aromatique et cationique de la série benzimidazopyridoquinoxaline, décrite dans le chapitre II, est apparu comme un ligand de l'ADN G-quadruplex modeste mais sélectif pour l'ADN quadruplex. Le composé pentacyclique sous forme de croissant semble plus prometteur que les aromatiques linéaires plus classiques comme les dérivés d'ellipticine ou d'indoloquinoxaline décrits dans le chapitre III. Certains composés ont été également testés comme inhibiteurs de l'enzyme InhA de Mycobacterium tuberculosis. Le composé 6(diéthylaminoéthyl)indoloquinoxaline que nous avons synthétisés au chapitre III peut être considéré comme une molécule " lead" pour la conception de nouveaux inhibiteurs d'INhA.

  • Titre traduit

    Synthesis of polyaromatic heterocyclic derivatives quinoxaline ligands for targeting the G-quadruplex DNA


  • Résumé

    This work on the synthesis of polyaromatic heterocyclic ligands quinoxaline derivatives for targeting G-quadruplex telomeric DNA be part of the search for new anti-cancer agents. The objective of the work is the design of molecules capable of inhibiting telomerase by stabilizing G-quadruplex at the telomeres. Three families of polyaromatic compounds quinoxaline derivatives were synthesized: (i) benzymidazopyridoquinoxaline family, (ii) the indoloquinoxaline family and (iii) triazoloquinoxaline family. These macrocycles were then quaternized to improve the water solubility and the affinity to the quadruplex DNA. We describe the synthesis of a pentacyclic ring of the benzimidazole derivative from serine and unsubstituted o-phenylenediamine in an acidic medium. The quaternization of this molecule with methyl triflate gives a methylated product soluble in water. Then we describe the synthesis of four tetracyclic cores derivatives 6H-indolo [2,3-b] quinoxaline in two steps: alkylating a indole-2,3-dione followed by condensation isatins with substituted o-phenylenediamine in an acidic medium. The quaternization of these compounds was carried out with dimethyl sulfate to obtain water-soluble products. Finally we have prepared some polycyclic molecules triazoloquinoxaline family and a product of open form that we isolated in crystalline form. The last part of the study of the interactions of ligands family benzymidazopyridoquinoxaline and indoloquinoxaline with G-quadruplex telomeric DNA by the method of FRET was performed. This study showed that the aromatic compound and the cationic benzimidazopyridoquinoxaline series, described in Chapter II, has emerged as a ligand G-quadruplex DNA modest but selective for DNA quadruplex. The pentacyclic compound crescent looks brighter than most conventional linear aromatic as ellipticine derivatives or indoloquinoxaline described in Chapter III. Some compounds were also tested as inhibitors of the enzyme InhA of Mycobacterium tuberculosis. Compound 6 (diethylaminoethyl) indoloquinoxaline we synthesized in Chapter III can be considered a "lead" molecule for designing new Inha inhibitors.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (99 p.)
  • Annexes : Références bibliogr. en fin de chapitres. Annexes

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  • Bibliothèque : Université Paul Sabatier. Bibliothèque universitaire de sciences.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : 2014 TOU3 0113
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