Apport de la modélisation pharmacocinétique-pharmacodynamique (PK-PD) dans l'analyse des effets thrombopéniants des médicaments anticancéreux

par Quentin Chalret du Rieu

Thèse de doctorat en Biotechnologies, cancérologie

Sous la direction de Etienne Chatelut et de Marylore Chenel.

Soutenue en 2014

à Toulouse 3 .


  • Résumé

    Un déclin du nombre d'autorisations de mise sur le marché (AMM) est constaté depuis quelques années. En particulier, un fort taux d'attrition en phases tardives de développement clinique est observé, notamment en oncologie. Les études cliniques précoces ne semblent pas prédictives du taux de succès en phases finales. Les autorités de santé préconisent l'utilisation de nouvelles méthodologies, telles que les méthodes de pharmacocinétique de population, afin d'augmenter la quantité et la qualité des informations collectées tant au niveau des phases précoces (pour guider le développement clinique), qu'en post-AMM (pour améliorer les prises en charge thérapeutiques). Les données de pharmacocinétique (PK) et de pharmacodynamie (PD) d'un candidat-médicament (abexinostat) ont été analysées. Un modèle PK/PD reliant les concentrations plasmatiques aux thrombopénies chez des patients atteints de tumeurs solides et de lymphomes a été construit. Un schéma d'administration ainsi qu'une dose optimale ont été proposés pour chacune des populations à l'étude. Finalement des données PK d'oxaliplatine ont été analysées, dans le cadre d'une administration particulière de chimiothérapie hyperthermique intra-péritonéale après chirurgie cytoréductive. Un modèle PK a été développé permettant la description simultanée des concentrations d'oxaliplatine péritonéales, plasmatiques libres (ultra-filtrables) et liées aux protéines plasmatiques. Les données d'expositions ont été confrontées avec les données de toxicités observées (neuropathies, thrombopénies, hémopéritoines, sepsis, ascites) des patients traités. Une contribution de la PK vis-à-vis de l'intensité des thrombopénies a été mise en évidence

  • Titre traduit

    Benefit of pharmacokinetic-pharmacodynamic (PK-PD) modeling in the analysis of chemotherapy-induced thrombocytopenia


  • Résumé

    A slight decrease in the number of marketing authorizations has been observed in the last few years. This tendency is particularly noticeable in oncology, where a high attrition rate in late clinical development phases is observed. Consequently, early clinical trials do not appear predictive of success rate in later stages. Health authorities support the use of new methodologies, such as population pharmacokinetic modeling, in order to improve the quality and quantity of collected information both in early clinical trials (to help clinical development) and clinical routine (to improve care). Pharmacokinetic (PK) and Pharmacodynamic (PD) data from a new anticancer drug (abexinostat) currently under clinical development were analysed. A PKPD model was conducted linking its plasmatic concentrations to thrombocytopenia in patients with solid tumors and lymphoma. Using simulations, an optimal administration schedule and a recommended dose were suggested for both populations of patients. Oxaliplatin PK data from patients who underwent hyperthermic intraperitoneal chemotherapy after cytoreductive surgery were also analysed. The simultaneous description of the peritoneal, plasmatic ultra-filtrated and platinum protein-bound concentrations was made possible through the use of constructed PK model. Exposures of oxaliplatin were confronted with observed toxicities (neuropathy, haemoperitoneum, sepsis, ascites and thrombocytopenia) in treated patients. A PK contribution to the severity of the thrombocytopenia was shown

Consulter en bibliothèque

La version de soutenance existe sous forme papier

Informations

  • Détails : 1 vol. (222 p.)
  • Annexes : Bibliogr. p. 199-221

Où se trouve cette thèse ?

  • Bibliothèque : Université Paul Sabatier. Bibliothèque universitaire de sciences.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : 2014 TOU3 0102
Voir dans le Sudoc, catalogue collectif des bibliothèques de l'enseignement supérieur et de la recherche.