Rôle et régulation de 4E-BP1 dans la physiologie pancréatique

par Charline Lasfargues

Thèse de doctorat en Biotechnologies, cancérologie

Sous la direction de Stéphane Pyronnet.

Soutenue en 2014

à Toulouse 3 .


  • Résumé

    Le contrôle de la traduction intervient principalement au niveau de l'étape d'initiation et implique la régulation de différents facteurs. Parmi ces facteurs, eIF4E, qui reconnait la coiffe des ARNm, est une protéine essentielle à l'initiation de la traduction. Sa fonction peut être inhibée par son interaction avec le régulateur de la synthèse protéique 4E-BP1. Le pancréas est l'organe qui exprime le plus 4E-BP1. L'objectif de cette thèse était de comprendre les mécanismes à l'origine de son expression pancréatique et de mieux définir son rôle au sein de cet organe. Cette étude montre que l'expression de 4E-BP1 est corrélée à l'activation physiologique des voies impliquées dans la réponse au stress du réticulum dans les cellules hautement productrices et sécrétrices de protéines telles que les cellules acineuses pancréatiques. Elle indique également que l'expression de 4E-BP1 est vraisemblablement sous la dépendance d'ATF4 qui est induit par les voies de l'UPR et qui régule la transcription de 4E-BP1. Dans le pancréas, 4E-BP1 contribue à l'homéostasie des cellules exocrines en contrôlant la synthèse des enzymes digestives et exerçant un rôle protecteur sur la survie des cellules.

  • Titre traduit

    Role and regulation of 4E-BP1 in the pancreas


  • Résumé

    In eukaryotes, the control of mRNA translation into proteins by the translation initiation factor 4E (eIF4E) is one key mechanism regulating gene expression. Through its interaction with the cap structure, eIF4E facilitates ribosome recruitment at the mRNA 5' end. Its translational function can be however inhibited by the translational regulator 4E-BP1 whose binding to eIF4E is itself dependent on mTOR signaling. Pancreas is the organ expressing the most 4E-BP1 suggesting a specific function in this organ. The aims of this PhD thesis were to characterize the molecular mechanism responsible for such high expression level and to decipher the function of 4E-BP1 in pancreatic physiology. The results obtained suggest a model whereby the high level of 4E-BP1 expression in pancreatic exocrine cells is due to chronic but physiological activation of signaling pathways normally involved in the response to endoplasmic reticulum (ER) stress. One major target of these signaling pathways, the transcription factor ATF4, is actually constitutively overexpressed in the pancreas. ATF4 binds directly to 4E-BP1 gene and maintains its transcription rate elevated. These observations could apply to other serous exocrine cells synthesizing large amounts of proteins. Concerning the physiological function of 4E-BP1, the data obtained reveal a significant contribution in the homeostasis of pancreatic exocrine cells. 4E-BP1, whose activity is regulated by mTOR, provides them with a means of regulating the synthesis of digestive enzymes depending on food intake. Furthermore, 4E-BP1 exerts a protective role as a survival factor when acinar cells are exposed to a stress inducing pancreatitis.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (221 p.)
  • Annexes : Bibliogr. p. 185-220

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  • Bibliothèque : Université Paul Sabatier. Bibliothèque universitaire de sciences.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : 2014 TOU3 0071
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