Apports des omiques du tissu adipeux dans la compréhension des mécanismes adaptatifs après une perte de poids chez les patients obèses

par Emilie Montastier

Thèse de doctorat en Physiopathologie

Sous la direction de Nathalie Viguerie.

Soutenue en 2014

à Toulouse 3 .


  • Résumé

    L'obésité est une maladie chronique évolutive, pour laquelle le traitement médical reste mis en échec sur le long terme. Perdre du poids et maintenir cette perte durant plusieurs années demeure un défi pour un bon nombre de patients obèses. Un excès d'adiposité est clairement associé à un certain nombre de co-morbidités dont la résistance à l'action de l'insuline. L'objectif du traitement de l'obésité est non seulement la perte de poids mais aussi la prise en charge des co-morbidités associées. Depuis quelques années, de nouveaux concepts ont émergé quant au rôle du tissu adipeux dans le développement de la résistance à l'insuline et ce tissu apparait comme un objet d'étude de premier plan. Les adaptations métaboliques et moléculaires se produisant à son niveau lors d'une perte de poids restent mal connues. Une approche multidisciplinaire impliquant l'intégration de données cliniques, biochimiques et omiques est essentiel pour appréhender toute la complexité de ces adaptations à la perte pondérale. Les objectifs de cette thèse étaient : 1. D'identifier les déterminants cliniques, biologiques et génétiques de l'expression de gènes dans le tissu adipeux sous cutané abdominal lors d'une intervention diététique de grande ampleur enrôlant des patients obèses ou en surpoids. 2. D'étudier les relations entre les variations d'expression des gènes du tissu adipeux, les changements de la composition en acides gras du tissu adipeux et les modifications cliniques et biologiques dans cette même cohorte. 3. De savoir si la variation d'expression de gènes pouvait expliquer voire prédire l'évolution de la résistance à l'insuline durant ce même protocole. DiOGenes est une étude européenne multicentrique d'intervention nutritionnelle chez plus de 700 patients obèses ou en surpoids, associant une phase de restriction calorique de 8 semaines à l'issue de laquelle les patients, qui avaient perdu au moins 8% de leur poids initial, étaient randomisés en 5 branches ad libitum pour un suivi de 6 mois : 4 groupes étaient assignés à un régime variant selon la teneur en protéine et l'index glycémique, et un groupe témoin. Chez 311 patients de cette cohorte, nous avons montré que l'expression de 271 gènes du tissu adipeux sous-cutané, était influencé par le sexe des sujets et ce, de façon indépendante de la masse grasse, du statut nutritionnel et des chromosomes sexuels. Nous avons également observé que l'expression différentielle de plusieurs gènes était significativement associée à la présence d'un syndrome métabolique chez ces patients. Enfin, le contrôle de l'expression des gènes par les marqueurs du polymorphisme génétique cis n'était pas affecté par le sexe des individus, ni par le statut nutritionnel. Nous avons également étudié la composition en acides gras du tissu adipeux de 135 femmes ayant suivi ce programme et l'avons confrontée aux données d'expression génique et clinico-biologiques. Par une approche basée sur les réseaux et les classifications de sommets, nous avons identifié l'acide myristoléïque comme un marqueur lipidique pertinent de la lipogenèse de novo et de l'activité de la SCD durant la perte de poids. Une signature génique anabolique, unique aux sujets qui reprennent du poids, a été observée suggérant une activation des voies de la prolifération cellulaire. Chez 216 sujets, nous avons montré que le transcrit qui expliquait le mieux l'évolution de la sensibilité à l'insuline était le gène CIDEA et que les variations de son niveau d'expression suivaient l'évolution de la sensibilité à l'insuline, indépendamment de l'indice de masse corporelle. Le potentiel prédictif de la sensibilité à l'insuline par les niveaux d'ARNm reste à déterminer. Ce protocole d'intervention nutritionnelle européen de conception originale offre l'opportunité unique de relier les évènements cliniques et biologiques survenant au gré des variations pondérales à des données de science fondamentale (expression génique, composition en acides gras du tissu adipeux), donnant ainsi du sens à une démarche de recherche translationnelle.

  • Titre traduit

    Obese patients adipose tissue omics to understand the adaptive mechanisms after a weight loss


  • Résumé

    Obesity is a chronicle progressive disease. Medical treatment often fails in the long term. To lose excess fat mass and maintain it at long last remain a challenge for obese people. Excess adipose tissue is associated with increased risk of cardiovascular disorders and metabolic abnormalities, including insulin resistance. Obesity treatment aims at losing fat mass thus improving obesity-associated disorders. Metabolic and molecular adaptations occurring in adipose tissue during a weight loss program remain largely unknown. They could provide potential new biomarkers to stratify obese phenotypes or new therapeutic targets. A multidisciplinary research effort involving a combination of clinical, biochemical and omics approaches appears mandatory to increase knowledge in the complexity of these adaptations. This work first aimed at identifying the clinical, biological and genetic determinants of gene expression in abdominal sub-cutaneous human adipose tissue during a large scale dietary intervention. Second, we aimed at revealing the characteristics of adipose tissue biological networks relevant to clinical traits in this obese patient cohort (using adipose tissue fatty acids composition, mRNA levels and bio-clinical risk factors). Third, we hypothesized that adipose tissue gene profiling would help identifying novel biomarkers that underline long term changes in insulin resistance with weight loss. The DiOGenes trial is one of the largest longitudinal dietary interventions consisting in an 8-week weight loss diet and a 6-month weight control phase with different diets. In a sub-group of 311 patients, we found evidence for independent control of adipose tissue gene expression by calorie restriction, metabolic syndrome, body mass index, sex and genotype. In 135 women of this DiOGenes cohort, a combination of network inference and node clustering using gene expression, lipidome and bio-clinical data has linked a characteristic structure of adipose tissue network to a slimmed phenotype thereby identifying myristoleic acid as main lipidic biomarkers for de novo lipogenesis and stearoyl CoA desaturase activity. We observed an anabolic signature unique to individuals with unsuccessful weight control that suggests detrimental cell proliferation. In a group of 216 patient of the DiOGenes cohort, we showed that CIDEA gene expression was the only gene that explained insulin resistance trajectories (assessed by HOMA-IR). Changes in adipose tissue CIDEA mRNA levels paralleled variations in insulin sensitivity independently of change in body mass index. The predictive potency of insulin resistance by mRNA level combined to clinical parameters, or not, needs to be investigated further. The originally designed dietary intervention DiOGenes offers unique opportunity to link clinical and biological outcomes to adipose tissue lipidomic and gene expression data sets, which provide a path to translational research approach.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (80 p.)
  • Annexes : Bibliogr. p. 69-80

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  • Bibliothèque : Université Paul Sabatier. Bibliothèque universitaire de sciences.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : 2014 TOU3 0069
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