Api5, un nouveau co-facteur du récepteur aux oestrogènes ERα impliqué dans la progression tumorale des carcinomes mammaires

par Céline Basset

Thèse de doctorat en Biotechnologies, cancérologie

Sous la direction de Eric Lacazette.

Soutenue en 2014

à Toulouse 3 .


  • Résumé

    La recherche de nouveaux facteurs pronostiques et les nouvelles cibles thérapeutiques sont en plein essor et présentent de nouveaux espoirs en ce qui concerne la prise en charge et la thérapie ciblée dans le cancer du sein. Depuis longtemps l'expression du récepteur aux œstrogènes (ER) représente l'un des principaux facteurs de pronostic et constitue avec les œstrogènes une cible thérapeutique incontournable. Les co-régulateurs de l'ER sont souvent dérégulés et participent ainsi, si ce n'est à la genèse du cancer, du moins à son développement ainsi qu'aux mécanismes cellulaires d'échappement thérapeutique. Ainsi, une meilleure connaissance de ces molécules pourrait apporter un bénéfice dans la prise en charge des patients. De plus étant situé en amont de la voie transcriptionnelle, leur ciblage permettrait d'atteindre simultanément plusieurs voies de signalisation et pourrait permettre d'empêcher les cellules de développer des mécanismes de résistance. Nous présentons dans ce travail un nouveau co-régulateur d'ER : Api5 qui est reconnu comme un facteur anti-apoptotique. Nous avons analysé l'expression d'Api5 dans les carcinomes mammaires par une étude immunohistochimique prospective et nous avons montré que la perte d'Api5 était associée à des facteurs de mauvais pronostic et qu'il était co-localisé avec ERa. Nous avons aussi montré que sa présence était nécessaire à la croissance tumorale. Nous avons constaté qu'Api5 régulait la transcription de gènes dépendant du ERa en se fixant sur l'ADN sur ses éléments de réponse (ERE) ou indirectement en interagissant avec la protéine activatrice 1 (Activator proteine 1 : AP1). Enfin, nous avons observé que la séquence LXXLL d'Api5 était nécessaire à la liaison directe entre Api5 et le domaine C d'ERa. Cette étude décrit pour la première fois l'expression immunohistochimique d'Api5 dans des cancers et caractérise les relations fonctionnelles et physiques liant Api5 à l'ERa. Nous proposons donc Api5 comme un nouveau co-facteur de l'ERa, pouvant potentiellement représenter une nouvelle cible thérapeutique des cancers du sein.

  • Titre traduit

    Api5, a new co-factor of estrogen alpha promoting tumor growth in breast adenocarcinoma


  • Résumé

    New prognostic markers and molecular targets are currently developing and represent new hopes concerning patient's management and target therapies in breast cancer. Estrogen receptor is known for a long time to be one of the major prognostic markers and is with estrogen the basic target for therapy. Co-regulators of estrogen receptor are often misexpressed. Rather than playing a causal role in the genesis of cancer they provide the potential for amplification of temporal disease progression. They are also able to counteract the biological activities of therapeutic drugs. In consequence, a greater understanding of these co-regulators master genes should prove to be beneficial to the diagnosis and therapy of cancer. Moreover, these co-regulators are upstream the signaling pathway of many transcriptional factors such as ERa. Consequently, inhibition of one oncogenic co-activator could simultaneously silence a cadre of downstream genes, which, together, are responsible for the accelerated growth of the oncogenic cell and could prevent acquired therapeutic resistance. We present in this work a new co-regulator of estrogen receptor: Api5, which is known as an anti-apoptotic protein. We explored Api5 expression in breast cancer by a prospective immunohistochemical study and showed that the loss of Api5 was associated with bad prognosis factor and that it co-localized with ERa in breast carcinomas. We also showed that its presence was necessary for tumor growth. We observed that Api5 regulates ERa signaling on downstream target genes on ERE and AP1sites. We also observed that Api5 facilitates ERa recruitment onto its target promoters. Finally we demonstrated that Api5 LXXLL domain is necessary for its interaction with ERa and we showed a direct interaction between Api5 and the ERa DNA binding domain (DBD). This is the first study that describes Api5 expression by immunohistochemistry in tumors and that demonstrates the functional and physical relationship connecting Api5 to ERa suggesting Api5 as a major cofactor of ERa signalization.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (214 p.)
  • Annexes : Bibliogr. p. 193-214

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  • Bibliothèque : Université Paul Sabatier. Bibliothèque universitaire de sciences.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : 2014 TOU3 0043
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