Élaboration de complexes hétérobinucléaires par approche chimie Click pour une application en imagerie bimodale

par Alison François

Thèse de doctorat en Chimie, biologie, santé

Sous la direction de Eric Franck Benoist et de Chantal Galaup.

Soutenue en 2014

à Toulouse 3 .


  • Résumé

    L'imagerie biomédicale s'est beaucoup développée au XXème siècle, avec les techniques comme l'IRM, la scintigraphie ou l'imagerie optique. Des améliorations de ces techniques ont conduit au principe de multimodalité : combiner en une analyse unique plusieurs modalités, afin de tirer avantage des points forts de chacune et d'en limiter les lacunes. Suivant cette approche, des agents de contraste multimodaux sont actuellement développés. Dans cette optique, nous avons synthétisé et évalué des complexes hétérobimétalliques pouvant répondre à différentes combinaisons d'imagerie bimodale, grâce à la chimie Click. La première structure est une optimisation de précédents travaux : elle se compose d'un complexe de Re(I)-pyridine-triazole pyta bidente, sur lequel est greffée une pince iminodiacétate tridente complexant le 99mTc(I). Les études photophysiques ont montré de bonnes propriétés optiques. Les stabilités, ainsi que les premiers résultats de cytotoxicité et de pénétration cellulaire, ont révélé une potentielle application en tant que sonde bimodale fluorescence/scintigraphie. Dans la deuxième famille de structures, un dérivé du cyclène, le DO3A, est lié à un motif pyta ou son équivalent tétrazole pytz, pour complexer resp. Un ion Ln(III) et un Re(I). Les motifs pyta et pytz servent aussi de chromophore pour sensibiliser les ions Ln(III) luminescents. La synthèse des complexes monométalliques à base de lanthanides (Eu et Tb) a été réalisée et les évaluations photophysiques ont révélé d'excellentes propriétés optiques. Dans un second temps, les premiers essais de complexation de Re(I) ont montré la possibilité d'obtenir les complexes hétérobinucléaires souhaités.

  • Titre traduit

    Conception of heteobimetallic complexes for bimodal imaging by click chemistry approach


  • Résumé

    Biomedical imaging has been successfully developed during the last century, with efficient technics as MRI, nuclear or optical imaging. Constant improvements lead to "multimodality", i. E. Combining different imaging modalities to add strengths and limit weaknesses of each one. Following this new philosophy, multimodal contrast agents have been developed. We aimed to prepare new bimodal ones: we synthesized new heterobimetallic complexes thanks to Click chemistry reactions, and evaluated their properties as bimodal probes. The first structure is an optimization of our previous work: a Re(I)-pyridine-triazole (Re-pyta) is bound to an iminodiacetate, which chelates radioactive 99mTc(I). This heterobimetallic complex has shown good photophysical properties and an excellent stability in biological media. This results and the first biological studies, cytotoxicity and cellular uptake, are compatible with a potential application as a fluorescent/nuclear probes. After a bioconjugation of this compound, in vivo studies should be the next step of the validation of such a probe. The second structure type contains a DO3A pattern linked to a pyta moiety or a tetrazole equivalent, pytz, to resp. Chelate a Ln(III) ion and a Re(I) ion. Pyta and pytz moieties are used as Ln-sensitizers. We synthesized Ln monometallic complexes (Ln = Eu, Tb): they revealed excellent photophysical properties. Then, through the complexation of a second ion, Re(I), we showed it is possible to get the wanted heterobinuclear complexes.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (296 p.)
  • Annexes : Références bibliogr. en fin de chapitres

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  • Bibliothèque : Université Paul Sabatier. Bibliothèque universitaire de sciences.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : 2014 TOU3 0040
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