Involvement of TFIIH in NER factors mediated chromatin remodeling

par Amita Singh

Thèse de doctorat en Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie

Sous la direction de Jean-Marc Egly.

Le président du jury était Vincent Laugel.

Les rapporteurs étaient Laurent Schaeffer, Vincent Geli.

  • Titre traduit

    Contribution de TFIIH dans le remodelage de la chromatine dépendant des facteurs NER lors de la transcription


  • Résumé

    La transcription fidèle d’un gène lors de son activation nécessite l’assemblage d’un ensemble de protéines autour du promoteur. Parmi ces protéines, le complexe TFIIH joue un rôle central et important au travers de ses sous-unités enzymatiques. Des mutations dans les sous-unités XPB, XPD et p8/TTD-A de TFIIH conduisent à trois maladies autosomiques récessives distinctes : xeroderma pigmentosum (XP), parfois associés avec le syndrome de Cockayne (XP/CS) et la trichothiodystrophie (TTD). En étudiant différentes mutations dans ces trois sous unités de TFIIH, nous avons montré que chaque mutation analysée conduit à une dérégulation transcriptionnelle spécifique du gène RARβ2, gène cible des RAR. L’intégrité architecturale et enzymatique de TFIIH conditionne le bon recrutement du complexe TFIIH et également des facteurs de réparation par excision de nucléotides (NER). TFIIH muté perturbe leur recrutement et par conséquence compromet le remodelage de la chromatine médiée par les facteurs NER tels que les modifications post-traductionnelles (PTMs) des histones, l’induction des cassures de l’ADN, la déméthylation de l’ADN et les boucles de chromatine. Par conséquence, en plus de ses activités enzymatiques, TFIIH forme une plate-forme afin de recruter les facteurs NER et orchestres les fonctions connexes de la transcription. Cette pénétrance variable parmi les mutants donne lieu à un gradient de phénotype observé chez les patients TTD, XP ou XP/CS.


  • Résumé

    Fidelity in transcription of the gene requires assembly of set of proteins around the promoter,upon gene activation. The TFIIH complex is central among these proteins and plays a key role through its enzymatic subunits. Mutations in TFIIH subunits XPB, XPD and p8/TTD-A leads to three distinct autosomal recessive disorders: xeroderma pigmentosum (XP), sometimes associated with Cockayne’s syndrome (XP/CS) and trichothiodystrophy (TTD). By studying the different mutation in these three subunits of TFIIH from mentioned genetic disease models, we have shown that each mutation analyzed led to a specific transcriptional dysregulation of theRAR-target gene RAR 2. The architectural and enzymatic integrity of TFIIH condition the appropriate recruitment of TFIIH complex and further the arrival of the Nucleotide ExcisionRepair (NER) factors. By disturbing their recruitment, mutated TFIIH consequently compromised the chromatin remodeling mediated by NER factors such as histones posttranslational modifications (PTMs), DNA breaks induction, DNA demethylation and genelooping. Hence it can be concluded that in addition to its enzymatic activities, TFIIH provide a platform to recruit the NER factors and orchestrates the related functions in transcription. Such varying penetrance among mutants gives rise to a phenotype gradient as observed in TTD, XPor XP/CS patients.


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