Régulation post-traductionnelle de p73 par les calcium calmoduline dépendantes kinases dans le système neuronal

Post translational regulation of p73 by calcium calmoduline dependant kinases in neuronal system

• Auteur / Autrice : Orphée Blanchard
• Direction : Christian Gaiddon, Georg Mellitzer
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie
• Date : Soutenance le 04/11/2014
• Etablissement(s) : Strasbourg
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Interface de recherche fondamentale et appliquée en cancérologie (Strasbourg)
• Jury : Président / Présidente : Bohdan Wasylyk
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Bohdan Wasylyk, Cristine Alves da Costa, François Vallette

Mots clés

Mots clés contrôlés

Calcium-Calmodulin-Dependent Protein Kinases

Développement neurologique

Apoptose

Protéines -- Modifications posttraductionnelles

Facteurs de transcription

Maladies neurologiques

Mots clés libres

Mort neuronale

Neuroblastome

Maladie d’Alzheimer

P73

Régulation post-traductionnelle

CamK

Neuronal death

Neuroblastoma

Alzheimer disease

P73

Post-translationnal regulation

CamK

Résumé

Le facteur de transcription p73 est impliqué dans des pathologies du système neuronal (maladie d’Alzheimer, neuroblastome…) en régulant le cycle cellulaire, l’apoptose et la différenciation neuronale.Identifier les modifications post-traductionnelles de p73 permettrait de mieux comprendre les fonctions biologiques des isoformes p73 et leurs régulations. Notre analyse bio-informatique prédit entre autres, trois sites sur p73 potentiellement phosphorylés par la calcium-calmoduline dépendante kinase 2 (CamKII), qui est aussi impliquée dans le cycle cellulaire, l’apoptose et la différenciation neuronale. Après avoir confirmé la phosphorylation de p73 par cette kinase in vitro, nous avons démontré que la CamKII favorise l’activité transcriptionelle de p73 et modifie le niveau de protéique des isoformes de p73. L’étude de la caractérisation des sites impliqués dans cette régulation suggère que les effets de la CamKII sur p73 résultent davantage de la coopération de l’ensemble des sites que d’un seul site précis. Par ailleurs, cette étude moléculaire s’inscrit dans un contexte physiologique précis où l’apoptose neuronale induit par le déséquilibre de l’homéostasie calcique s’expliquerait en partie par la signalisation p73-CamKII.

The transcription factor p73 is implicated in neurodegenerativ diseases (Alzheimer disease, neuroblastoma…) by regulating cell cycle, neuronal apoptosis and differenciation.Identifying the post-translationnal modifications on p73 would allow to better understand the p73 biological functions and regulations. Bioinformatic analyses predict amongst others, three potential phosphorylation sites on p73 for the calcium-calmodulin dependant kinase 2 (CamKII), which is also implicated in cell cycle, neuronal apoptosis and differenciation. After showing the p73 phosphorylation by CamKII in vitro, we demonstrated that CamKII favors the p73 transcriptional activity and modulates the proteic expression of the p73 isoforms. The study to identify the sites implicated in these CamKII effects highlights cooperation between the sites instead of the prevalence of a specific site.. Besides this molecular approach, we also investigate the implication of this regulation in a physiologic context. Our results reveal that the neuronal death triggered by a calcic homeostasis alteration could be mediated by the p73-CamKII signalization.