Rôle des chimiokines dans les maladies atopiques : étude pharmacologique à l'aide des neutraligands

par Dayana Abboud

Thèse de doctorat en Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie

Sous la direction de Jean-Luc Galzi.

Le président du jury était Marie-Claude Kilhoffer.

Les rapporteurs étaient Françoise Bachelerie, Jean-Philippe Pin.


  • Résumé

    La dermatite atopique est une maladie inflammatoire cutanée caractérisée par le recrutement de nombreuses cellules inflammatoires, y compris les cellules T CD4+ detype 2, les éosinophiles et les cellules dendritiques. Les chimiokines et leurs récepteurs jouent un rôle central dans le trafic des globules blancs de la circulation sanguine vers la peau enflammée. Deux chimiokines, CCL17/TARC (thymus and activation-regulated chemokine) et CCL22/MDC (macrophage-derived chemokine) présentent un intérêt dans l'inflammation cutanée, puisqu’elles attirent principalement les lymphocytes T de type 2 exprimant le récepteur CCR4. Compte tenu du rôle de l'axe CCL17/CCL22/CCR4 dans le développement de la dermatite atopique, nous cherchons à identifier des petites molécules chimiques, appelées aussi "neutraligands", ciblant CCL17 ou CCL22. Par analogie aux anticorps neutralisants,ces molécules se fixent aux chimiokines et neutralisent leurs fonctions biologiques.Nous avons mis en place un essai de criblage à haut débit basé sur la détection de la mobilisation du calcium intracellulaire induite par CCL17 ou CCL22, et nous avons testé une collection de substances naturelles. Deux “touches”, GPN279 et GPN136,bloquent respectivement les réponses calciques induites par CCL17 et CCL22. Ces deux composés ne sont pas des antagonistes du récepteur CCR4 puisque leur préincubation avec le récepteur n'a pas inhibé les réponses calciques par CCL17 ouCCL22. Nous avons également évalué l'activité in vivo de GPN279 et GPN136 dans un modèle murin de dermatite atopique. Ces deux composés diminuent la rougeur,l'épaisseur des oreilles, l’expression des cytokines Th2 et le taux des IgE plasmatiques. En conclusion, nos résultats montrent que les neutraligands présentent un potentiel pour contrôler l’inflammation de type Th2. Ils nous aideront à mieux comprendre le rôle des chimiokines dans la dermatite atopique.

  • Titre traduit

    Role of chemokines in atopic diseases : pharmacological study using the neutraligands


  • Résumé

    Atopic dermatitis is an inflammatory skin disease characterized by the recruitment of many inflammatory cells, including CD4+T helper 2 cells, eosinophils et dendritic cells.Chemokines and their receptors are believed to be essential for leukocyte traffickingfrom the circulation into the enflamed skin. Two chemokines, thymus and activation regulated chemokine (TARC/CCL17) and macrophage-derived chemokine(MDC/CCL22) may be of interest in skin inflammation, because they mainly attract Tcells expressing the chemokines receptor CCR4 preferentially expressed on T helper2 cells. Considering the role of CCL17/CCL22/CCR4 axis in the development of atopic dermatitis, we aim at the identification of small compounds called “neutraligands”targeting CCL17 or CCL22. By analogy to neutralizing antibodies, these molecules bind to chemokines (and not to the receptors) and neutralize their biological functions.So, we have set up a high-through put assay based on the intracellular Ca2+ increase upon activation with CCL17 or CCL22, and we screened the natural substance library. Two hit compounds, GPN279 and GPN136, blocked CCL17 and CCL22-induced Ca2+responses, respectively. The compounds did not block the CCR4 receptor since their preincubation with the receptor did not affect the Ca2+ response. Then, we evaluated the in vivo activity of GPN279 and GPN136 in a mouse model of atopic dermatitis. We show that both compounds prevented ear redness and thickness and decreased Th2-related cytokines as well as plasma IgE in a MC903-induced atopic dermatitis model. Altogether, our results show successful control of Th2 inflammation with the CCL17and CCL22 neutraligands. These new pharmacological tools will help us to better understand the role of chemokines in the pathogenesis of atopic dermatitis.

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