Développements en chimie bioorthogonale pour des applications en protéomique chimique et en pharmacocinétique

par Marion Recher

Thèse de doctorat en Chimie biologique et thérapeutique

Sous la direction de Alain Wagner.

Soutenue le 10-10-2014

à Strasbourg , dans le cadre de École doctorale Sciences chimiques (Strasbourg) , en partenariat avec Conception et application de molécules bioactives (Strasbourg) (laboratoire) .

Le président du jury était Isabelle Schalk.

Le jury était composé de Olivier Lavergne.

Les rapporteurs étaient Michael Smietana, Boris Vauzeilles.


  • Résumé

    Ce travail a consisté en la synthèse d’outils chimiques et au développement de leurs applications biologiques. Dans un premier temps, des sondes pour l’étude de la Topoisomérase IIA humaine ont été synthétisées. Ces sondes ont alors été testées sur lysat cellulaire pour la capture des protéines présentant une affinité pour ces médicaments. Dans un second temps, un nouveau lien clivable en conditions non dénaturantes pour des applications en protéomique chimique a été developpé. Ainsi, après optimisation de la structure, il a été intégré au sein d’une sonde d’affinité pour évaluer sa capacité de capture et libération de la PARP 1. Enfin, la réaction de click entre un azoture et un cyclooctyne a été appliquée à l’élimination d’une drogue circulante dans le sang.Après l’étude cinétique de la réaction, l’activité biologique et la pharmacocinétique des différents composés ont été évaluées pour optimiser la réaction de click in vivo.

  • Titre traduit

    Developments in bioorthogonal chemistry for applications in chemical proteomics and pharmacokinetics


  • Résumé

    The main goal of this work was to synthesize chemical tools and to developp their biological applications. In the first part, probes for the study of Topoisomerase II via chemical proteomic were synthesized. They were then used for pulldown experiments on cell lysats. In a second part, a new cleavable linker in non denaturing conditions was developped for chemical proteomic applications. After optimisation of the structure, it was incorporated in an affinity probe and tested for the pulldown of PARP 1. Finally, a click chemistry reaction, the SPAAC, was used to provok the elimination of a circulating drug. After the study of the kinetic of the reaction, the biological activity and the pharmacokinetic of the different compounds were evaluated to optimise the click reaction in vivo.



Le texte intégral de cette thèse sera accessible librement à partir du 11-10-2019

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