Design and synthesis of multifunctional adamantane-based dendrons for biological applications

par Maxime Grillaud

Thèse de doctorat en Chimie

Sous la direction de Alberto Bianco.

Soutenue le 29-09-2014

à Strasbourg , dans le cadre de École doctorale Sciences chimiques (Strasbourg) , en partenariat avec Immunopathologie et chimie thérapeutique (Strasbourg) (équipe de recherche) .

Le président du jury était Jean-François Nierengarten.

Les rapporteurs étaient Gilles Guichard, Knud J. Jensen.

  • Titre traduit

    Conception et synthèse de dendrons multifonctionnels à base d'adamantane pour des applications biologiques


  • Résumé

    Les polymères synthétiques tels que les dendrons ou les dendrimères possèdent des propriétés structurales intéressantes. Leur monodispersité et leur synthèse étape par étape permet de contrôler et de caractériser totalement leur structure. De plus, la multivalence offre aux vecteurs une meilleure affinité d’interactions entre plusieurs copies d’un ligand lié au dendron/dendrimère et le récepteur désiré en comparaison au ligand seul. L’adamantane est une molécule rigide et stable dont plusieurs dérivés ont été commercialisés pour des applications thérapeutiques, principalement comme agents antiviraux. De plus, il est possible de le fonctionnaliser sur 4 positions symétriques via des synthèses organiques. Sa conformation 3D permet d’amoindrir les encombrements stériques entre les groupements fonctionnels. Nous avons alors choisi de combiner les propriétés de l’adamantane et des dendrons afin de construire de nouveaux vecteurs synthétiques. Leurs synthèses s’effectuent avec de hauts rendements et chaque nouveau composé a été totalement caractérisé par les différentes techniques d’analyses chimiques et structurales. Les dendrons à base d’adamantane polycationiques non cytotoxiques ont révélé une forte pénétration cellulaire permettant de mieux comprendre les mécanismes d’internalisation des dendrons. Ils ont également été évalués pour la formation de complexes avec un plasmide d’ADN. Des modifications sur leurs structures ont amélioré leur capacité à interagir avec l’acide nucléique grâce à la modification du point focal. Enfin, un peptide thérapeutique aux propriétés protectrices dans le lupus érythémateux disséminé, P140, a été couplé à un dendron à base d’adamantane à 3 branches et nous avons analysé les effets biologiques du trimère en comparaison avec le monomère.


  • Résumé

    Dendrons (wedge-shaped dendrimer sections) have been investigated as ideal nanoscale carrier molecules for the delivery of bioactive materials into the cells. Molecular engineering of these hyperbranched, monodisperse, well-defined structures can be easily performed using simple organic synthesis. Multivalency constituted by the multiple surface groups at the periphery of a dendron promotes higher binding affinity for ligand/receptor interactions. Adamantane molecule is a rigid structure consisting of four cyclohexane rings fused in chair conformation. The well-defined 3D conformation, the hydrophobicity and the lipophilicity provide to adamantane-based compounds favorable properties for their transport through biological membranes. In this context, the first part of this work was focused on the design and the synthesis of a novel type of polycationic dendrons based on adamantane, which are able to penetrate into cells without triggering cytotoxic effects. The next study of this Thesis concerned the investigation of our polycationic adamantane-based dendrons for gene delivery. We evaluated the capacity of the dendrons to complex a plasmid DNA. Hydrophobic compounds (biotin and cholesterol) were covalently bound to the focal point of the dendrons via “click” chemistry and the effects of the dendron generation, the peripheral cationic groups, and the hydrophobic modifications on the formation and stability of the complexes were studied. Finally, the dendrons constituted of an adamantane core, a focal point and three arms, were synthetized starting from a multifunctional adamantane derivative. We have coupled P140, a therapeutic peptide with protective properties in systemic lupus erythematosus, to an adamantane-based dendron and we have analyzed the biological effects of the resulting trimer compared to the monomer.



Le texte intégral de cette thèse sera accessible sur intranet à partir du 30-09-2019

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