Redox-active 3-benzyl-menadiones as new antimalarial agents : studies on structure-activity relationships, antiparasitic potency and mechanism of action

par Katharina Ehrhardt

Thèse de doctorat en Chimie biologique et thérapeutique

Sous la direction de Élisabeth Davioud-Charvet et de Michael Lanzer.

Le président du jury était Isabelle Florent.

Le jury était composé de Stéphanie Blandin, Marcel Deponte.

Les rapporteurs étaient Freddy Frischnecht.

  • Titre traduit

    3-benzyl-menadiones redox comme nouveaux agents antipaludiques : études sur les relations structure-activité, activité antiparasitaire et mécanisme d'action


  • Résumé

    Le paludisme reste une des maladies infectieuses les plus importantes au monde. Récemment, le laboratoire de Dr E. Davioud-Charvet a conçu des 3-Benzyl-Ménadiones substituées (benzylMD) comme agents antipaludiques prometteurs. Les études sur le mode d'action ont mis en évidenceque ces molecules déstabilisent l'équilibre redox des érythrocytes infectés en agissant comme agent catalytique redox (redox-Cycler), une stratégie prometteur pour le développement de nouveaux agents antipaludiques. Le travail de thèse présenté a caractérisé l'activité in vitro et le mécanisme d'action de tête de série, la 3-[4-(trifluorométhyl)-Benzyl]-Ménadione 1c, ce qui représente une partie principale du développement des benzylMDs. Une deuxième partie explorait les relations structure-Activité de benzylMD dérivés. Dans l'ensemble, les résultats démontrent l'activité in vitro très prometteuse de la benzylMD 1 cet soutiennent l'amélioration de benzylMDs comme nouveaux candidats-Médicaments antipaludiques.


  • Résumé

    Malaria is still one of the most important infectious diseases worldwide. Previously, the laboratory of Dr. E. Davioud-Charvet presented the chemical design of very promising antimalarial agents, 3-[substituted-Benzyl]-Menadiones (benzylMD). Studies on the mode of action evidenced that these agents disturb the redox balance of the parasitized erythrocyte by acting as redox-Cyclers - a promising strategy for the development of new antimalarial agents. The presented PhD work characterized the in vitro potency and the mechanism of action of the lead agent, the 3-[4-(trifluoromethyl)benzyl]-Menadione 1 c, which represents an essential part of the lead optimization stage of the benzylMD drug development process. A second part of this work focused on the structure-Activity relationships benzylMD derivatives. Overall, the presented findings demonstrate the promising in vitro potency of lead benzylMD 1c and highly support the further development of benzylMDs as antimalarial drug candidates.

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