Mise en place des interneurones GABAergiques corticaux : impact d'antagonistes du récepteur NMDA et de modulateurs de l'autophagie

• Auteur / Autrice : Caroline Aligny
• Direction : Bruno Gonzalez
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie cellulaire et physiologie
• Date : Soutenance en 2014
• Etablissement(s) : Rouen

Mots clés

Mots clés contrôlés

Enfants atteints de lésions cérébrales

Récepteurs GABA

Apoptose

Kétamine

Interneurones

Résumé

Les lésions cérébrales représentent la première cause de décès ou de handicaps acquis chez les nouveau-nés. En dépit des progrès réalisés en obstétrique et néonatologie, la prévalence des paralysies cérébrales reste constante et affecte 2,5 enfants pour 1000 naissances (Himmelmann et Uvebrant, 2014). La prise en charge des patients atteints de lésions cérébrales demeure un réel problème de santé publique et représente, dans les pays industrialisés, un coût socio-économique important évalué à 850000 € par patient (Kruse et coll. , 2009). L’étiologie de ces pathologies s’avère très complexe et souvent multifactorielle. Ainsi, la prématurité, les accidents hypoxo--‐ischémiques ou hémorragiques, les infections foeto--‐placentaires ou encore l’exposition à des toxiques comme le tabac ou l’alcool sont les principaux facteurs de risque impliqués dans l’apparition des lésions cérébrales. Ils sont à l’origine d’une diminution des apports en oxygène et en nutriments au niveau cérébral. Il s’ensuit une déplétion des réserves énergétiques à l’origine de différentes réactions cellulaires et moléculaires. Ainsi, parmi les mécanismes mis en jeu, la libération massive de glutamate aux niveaux synaptique et extra‐synaptique, correspondant à l’induction d’un phénomène excitotoxique, constitue une des causes prépondérantes menant à une perte neuronale. En particulier, en raison de sa haute perméabilité au calcium, le récepteur N-methyl‐D‐aspartate (NMDA) joue un rôle important dans l’excitotoxicité du glutamate. Le glutamate est le principal neurotransmetteur excitateur au sein du système nerveux central. Pendant le développement cérébral, une dérégulation de la transmission excitatrice glutamatergique va altérer la mise en place des structures cérébrales et engendrer un déséquilibre de la balance excitation/inhibition, qui pourra persister chez l’adulte. Plusieurs stratégies thérapeutiques ont été étudiées afin d’empêcher les effets délétères du glutamate lors d’un stress excitotoxique en ciblant le récepteur NMDA. Chez l’adulte, des antagonistes du récepteur NMDA, tels que la mémantine ou le MK‐801, sont efficaces pour réduire le volume des lésions et atténuer leurs conséquences fonctionnelles et comportementales. En revanche, plusieurs études réalisées chez le nouveau‐né, suggèrent que les antagonistes du récepteur NMDA pourraient avoir des effets néfastes sur le développement et la mise en place de populations cellulaires. La kétamine, antagoniste du récepteur NMDA, est un anesthésique utilisé notamment en pédiatrie du fait de ses faibles effets secondaires sur les fonctions cardiaque et respiratoire (Bhutta, 2007). La kétamine est une molécule qui peut également être utilisée comme drogue d’abus pour ses effets hallucinogènes et dissociatifs. Les consommateurs sont généralement des adolescents et de jeunes adultes parmi lesquels des femmes en âge de procréer. La macroautophagie ou autophagie, est un processus d’adaptation cellulaire à une privation trophique et/ou énergétique. Ainsi, en condition de stress, ce phénomène s’active et permet une dégradation des protéines et organites comme les mitochondries. Ces éléments sont alors recyclés pour générer les substrats essentiels à la survie des cellules. Au niveau mécanistique, la littérature a révélé l’existence d’interactions entre les voies de l’apoptose et de l’autophagie. En particulier, il est suggéré qu’une dérégulation du processus autophagique peut initier une apoptose notamment via les protéines Bcl-2/Bcl‐XL. En effet, ces deux protéines anti‐apoptotiques sont impliquées dans la voie mitochondriale de l’apoptose et sont maintenant connues pour participer aux interactions entre apoptose et autophagie dans le cerveau mature ou immature. De plus, les travaux de Puyal et ses collaborateurs démontrent qu’une modulation de l’autophagie se révèle efficace pour réduire les dommages cérébraux (Puyal et Clarke, 2009 ; Puyal et coll. , 2009). Des études réalisées au sein du laboratoire ont révélé également qu’en condition excitotoxique, des antagonistes du récepteur NMDA, comme le MK‐801, induisent une forte mortalité apoptotique des interneurones GABAergiques immatures au niveau des couches corticales superficielles II‐IV (Desfeux et coll. , 2010). Au vu des données de la littérature, nous avons émis l’hypothèse selon laquelle l’exposition périnatale à des antagonistes du récepteur NMDA pourrait altérer la mise en place de la population GABAergique au sein du cortex en supprimant les effets trophiques du glutamate. Afin de répondre à cette question, nous avons réalisé trois études utilisant le modèle de souris transgénique Gad67‐GFP.