Phénotypes de la maladie d'Alzheimer génétiquement déterminée et identification de nouvelles causes

par David Wallon

Thèse de doctorat en Santé

Sous la direction de Didier Hannequin.

Soutenue en 2014

à Rouen .


  • Résumé

    Notre objectif a été d'étudier les phénotypes et les anomalies génétiques rencontrés dans la maladie d'Alzheimer (MA) à début précoce. La répartition des anomalies génétiques responsables des formes autosomiques dominantes de MA était : 51 % pour PSENT, 6 % pour PSEN2, 11 % de,mutations APP et 9 % de duplications d'APP. Les bornes et moyennes (m) d'âge de début étaient respectivement : [24-63 ans] (m=43,6) ; [53-69] (m=55,9) ; [35-61] (m=50,8) et [41-65] (m=51,3). La présentation amnésique était l'expression clinique majoritaire (82 %) mais dans 18 % des cas, le phénotype était atypique. Parmi les porteurs de mutations de PSENT étaient observés une paraparésie spastique (14,8 %], un variant frontal (10,8 %), une ataxie (5,4 %) ou une comitialité précoce (19,6 %]. Cette dernière était plus fréquente dans les duplications d'APP (31,2%). Les biomarqueurs du liquide céphalorachidien (LCR) étaient compatibles avec le diagnostic de MA chez 90 % des patients. En cas de doute clinique, 76,9% des cliniciens suivaient les résultats de ces biomarqueurs. Une limite à cette spécificité a été illustrée en identifiant 2,6% de patients porteurs d'expansions hexanucléotidiques de C90RF72 parmi 114 cas de démence précoce avec biomarqueurs du LCR en faveur d'une MA. Selon notre algorithme, 18 % des cas précoces familiaux (âge de début avant 65 ans) et 14 % des cas sporadiques (âge de début avant 50 ans) ont été attribués au génotype APOE4/E4. Vingt-trois pourcent des 168 cas familiaux et 66 % des 81 cas sporadiques restaient négatifs pour les 3 gènes. Ils ont donc été inclus dans une stratégie de recherche pangénomique. Quatre cas familiaux et 3 cas sporadiques ont été associés à des variations du nombre de copies de plusieurs gènes impliqués dans la voie amyloïde. Par séquençage à haut débit de l'exome, 7 parmi 29 cas familiaux non apparentés ont été identifiés porteurs de mutations du gène SORL1. Quatorze cas sporadiques avec prélèvements des 2 parents indemnes, ont conduit à identifier des mutations de novo de plusieurs gènes liés au processus amyloïde ou à la protéine-Tau. Des tests fonctionnels et des analyses ciblées par de larges études cas-témoins sont en cours avant d'envisager de proposer ces gènes au diagnostic moléculaire.


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  • Résumé

    Our objective was to study the phenotypes and genetic abnormalities related to early-onset Alzheimer Disease. The proportion of mutations leading to an autosomal dominant inheritance was: 51% for PSENT, 6% for PSEN2, 11% of APP mutations and 9% of APP duplications. The limits and means (m) of the age of onset were respectively: [24-63 years] (m=43. 6); [53-69] (m=55. 9); [35-61] (m=50. 8) and [41-65] (m=51. 3). Classical AD was the main phenotype (82%) but in 18% of cases, the phenotype was atypical Among patients harboring PSEN1 mutations, we described spastic paraplegia (14. 8%), frontal variant (10. 8%), ataxia (5. 4%) or early seizures (19. 6%). Seizures were more frequent in APP duplications (31. 2%). The cerebrospinal fluid (CSF) biomarkers were indicative of AD in 90% of these patients. In case of discrepancy between clinical and biomarker conclusions, 76. 9% of clinicians changed their final diagnosis according to the CSF biomarkers. However, a limit of these biomarkers was illustrated since we found 2. 6% of patients harboring a hexanucleotidic expansion of C90RF72 among 114 patients with early onset dementia and CSF biomarkers indicative of AD. According to our algorithm, 18% of familial EOAD cases (age of onset (A00) before 65 years) and 14% of sporadic cases (MO before 50 years) were related to an APOE4/E4 genotype. Twenty-three percent of 168 families and 66% of 81 sporadic cases remained negative for these 3 genes and were enrolled in a pangenomic research program. Four familial and 3 sporadic cases were reported harboring copy number variants of several new genes involved in the amyloid cascade. Using next generation sequencing, 7 out of 29 unrelated familial cases harbored mutations of SORL1. Fourteen sporadic cases with combined analyses of their healthy parents allowed us to discover de novo mutations in genes related to amyloid or Tau-protein. Functional tests and large case-control studies are in progress in order to propose these genes to molecular diagnosis.

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