Rôle du microenvironnement dans la progression du cholangiocarcinome intrahépatique : mécanismes moléculaires impliqués et recherche de biomarqueurs pronostiques.

par Laurent Sulpice

Thèse de doctorat en Biologie et sciences de la santé

Sous la direction de Karim Boudjema et de Cédric Coulouarn.

Soutenue le 09-01-2014

à Rennes 1 , dans le cadre de École doctorale Vie-Agro-Santé (Rennes) , en partenariat avec Université européenne de Bretagne (PRES) .


  • Résumé

    Le but de ce travail était de rechercher le rôle du microenvironnement dans la progression tumorale du cholangiocarcinome intrahépatique (CCIH) par une approche translationnelle, associant recherche fondamentale et clinique. Une étude transcriptomique du stroma tumoral a permis de mettre en évidence une signature spécifique de celui-ci, dont l’analyse non supervisée montrait un enrichissement dans les gènes de la matrice extracellulaire, du cycle cellulaire, de la voie TGFβ et des marqueurs de cellules souches. Ces résultats ont été validés au niveau protéique par immunohistochimie sur tissue microarrays à partir d’une cohorte indépendante. La corrélation de ces résultats avec les données cliniques a permis de démontrer que le niveau d’expression de l’Osteopontin dans le stroma était un facteur de risque indépendant de récidive et de survie. Par ailleurs, nous avons démontré que le taux sérique d’Osteopontin préopératoire des patients porteurs d’un CCIH était significativement supérieur à celui de sujets sains. Avec un seuil déterminé à 57,8 ng/ml, la sensibilité et spécificité de ce biomarqueur diagnostique était respectivement de 80 et 100%. De plus, nous avons apporté des arguments supplémentaires concernant le rôle des cellules souches cancéreuses dans la progression du CCIH, en mettant en évidence une corrélation entre le niveau d’expression de marqueurs souches tels qu’EpCAM et CD44 dans le stroma tumoral ainsi que dans le tissu fibreux du foie « sain » péri-lésionnel et le risque de récidive. Les résultats de notre étude ont confirmé le rôle central du microenvironnement dans la progression du CCIH, permis de mettre en évidence 2 nouveaux biomarqueurs pronostiques, et ouvert de nouvelles voies de recherche thérapeutiques.

  • Titre traduit

    Role of the microenvironment in the progression of intrahepatic cholangiocarcinoma : molecular mechanisms and prognostic biomarkers research.


  • Résumé

    The aim of this study was to specifically determine through a translational approach combining basic and clinical research, the role of the microenvironment in the tumor progression of intrahepatic cholangiocarcinoma (ICC). By gene expression profiling, we identified a signature that significantly discriminate the tumor stroma from non-tumor fibrous tissue, and the functional analysis of differentially expressed genes showed an enrichment in genes of the extracellular matrix , the cell cycle, the TGFb pathway and stem cell markers. Tissue microarray analysis using an independent cohort of ICC patients validated at a protein level the increased expression of selected candidate genes. Statistical analysis between basic and clinical data demonstrated that the stromal expression of Osteopontin was an independent prognostic marker for overall and disease-free survival. We also demonstrated that the preoperative serum level of Osteopontin was significantly higher in ICC patients than in healthy subjects. Our results identified the best diagnostic threshold to 57,8 ng/ml, associated with a sensitivity and specificity reaching to 80 and 100%, respectively. Moreover, we showed that level expression of stem cell markers such as EpCAM and CD44 in tumor stroma as well as in the fibrous non tumor liver tissue was correlated with recurrence, suggesting the pivotal role of cancer stem cells in ICC prognosis. In conclusion, our study confirmed the major involvement of the microenvironment in the progression of CCIH, allowed to identify two new prognostic tumor biomarkers, and highlighted new pathways for targeted therapeutics.


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