Réactions multicomposants aux organométalliques : nouveaux développements et application à la préparation d'hétérocycles azotés

par Antoine Pignon

Thèse de doctorat en Chimie

Sous la direction de Erwan Le Gall.

Le président du jury était Eric Leonel.

Le jury était composé de Erwan Le Gall, Thierry Martens, Florence Popowycz.

Les rapporteurs étaient Raphaël Tripier, Samir Messaoudi.


  • Résumé

    Les réactions multicomposants sont des réactions faisant intervenir au minimum trois composés pour la préparation d'un produit contenant la majeure partie des atomes de départ. Elles constituent l'un des procédés les plus performants en synthèse organique. En diminuant les coûts et les rejets par rapport aux réactions classiques de chimie organique, elles sont également plus économes et plus respectueuses de l'environnement. De plus, en permettant la formation rapide et efficace d'une large librairie de molécules complexes à partir de substrats simples, elles représentent un outil à forte valeur ajoutée dans le domaine pharmaceutique pour l'élaboration de chimiothèques. Face à ces enjeux, le laboratoire a développé en 2006 une réaction multicomposants de type Mannich entre des organozinciques, des amines et des aldéhydes. Cette réaction permet la synthèse efficace d'une variété importante de diarylméthylamines, dont la structure amine α,α-disubstituée est rencontrée dans de nombreux composés d'intérêt pharmacologique.A partir de ces travaux, il a été envisagé d'étendre la réaction multicomposants à la préparation de β-amino esters N-protégés. La réaction a été mise au point à partir d'un acrylate, d'une imine préformée et d'un organozincique aromatique formé in situ dans des conditions de type Barbier. Ces conditions opératoires présentent l'avantage d'éviter l'étape préliminaire de formation de l'organométallique.Par la suite, lors d'essais portant sur le développement d'une réaction à quatre composants entre un aldéhyde, un sulfonamide, un acrylate et un halogénure aromatique, nous avons observé, lorsque le manganèse est utilisé comme réducteur du bromure de cobalt, la formation majoritaire d'un diarylméthylsulfonamide résultant d'une nouvelle réaction à trois composants entre l'aldéhyde, l'amine primaire et le dérivé halogéné. Les conditions opératoires ont donc été optimisées afin de synthétiser de nombreuses diarylméthylsulfonamides.Enfin, en se basant sur la différence de réactivité des deux atomes de brome d'un composé dibromé, il a été envisagé la synthèse en deux étapes d'indolines en partant de bromure de benzyle ortho-bromé, par l'intermédiaire d'une réaction de Mannich benzylique puis une seconde étape d'amination aromatique intramoléculaire, catalysée au palladium.

  • Titre traduit

    Multicomponent reaction via organometalics : new developpement et apllication of preparation of heterocycle


  • Résumé

    Multicomponent reactions are processes in which at least three starting materials react together to form a product containing most of the starting atoms. They constitute one of the most efficient processes in synthetic organic chemistry. They are also more economical and environmentally friendly than classic organic reactions. Moreover, since they allow a straightforward access to large libraries of compounds containing the same core unit, they represent a valuable tool for pharmaceutical industries, especially for high-throughput screening. In 2006, the laboratory developed a Mannich-type multicomponent reaction between aromatic organozinc compounds, aldehydes and secondary amines allowing the efficient preparation of diarylmethylamines. These structures, and more generally the α,α-disubstituted amine core unit, are found in a large range of compounds displaying diverse pharmacological properties. On the basis of this work, it was planned to extend the reaction to other families of compounds, N-protected β-amino esters and diarylmethylsulfonamides. In the first part of this work, a range of β-amino esters have been prepared starting from in situ-generated aromatic organometal compounds (Barbier-like conditions), acrylates and preformed sulfonylimines. These conditions present the advantage to avoid the pre-formation of the organometallic compound. Thereafter, during tests pertaining to the development of a four component reaction between an aldehyde, a sulfonamide, an acrylate and an aromatic halide, it was observed the major formation of diarylmethylsulfonamide resulting from the three-component reaction between the aldehyde, the primary amine and the halide, when manganese is used as the reducer of cobalt bromide. The experimental conditions were thus optimized in order to synthesize many diarylmethylsulfonamides.Lastly, based on the difference of reactivity between benzylic and aromatic C-Br bonds, it was described the two-step synthesis of various 1,2-substituted indolines starting from ortho-brominated benzyl bromide by means of a benzylic Mannich-like reaction followed by palladium-catalyzed intramolecular amination of the aromatic ring

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