Rôle du Symporteur Sodium Iodure dans la carcinogenèse non thyroïdienne

Role of Sodium Iodide Symporter NIS in Non-Thyroid Carcinogenesis

• Auteur / Autrice : Myriam Bou Nader
• Direction : Jamila Meharzi-Faivre
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Ascpects moléculaires et cellulaires de la biologie
• Date : Soutenance le 22/12/2014
• Etablissement(s) : Paris 11
• Ecole(s) doctorale(s) : Ecole doctorale Cancérologie : Biologie, Médecine, Santé (2000-2015 ; Le Kremlin-Bicêtre, Val-de-Marne)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Pathogénèse et traitement de l'hépatite fulminante et du cancer du foie (Villejuif, Val-de-Marne ; 2006-2015)
• Jury : Président / Présidente : Antonio Sa Cunha
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Jamila Meharzi-Faivre, Antonio Sa Cunha, Jérôme Clerc, Dominique Massey-Harroche, Doris Cassio, Thierry Tordjmann
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Jérôme Clerc, Dominique Massey-Harroche

Mots clés

Mots clés contrôlés

Polarité de la cellule

Échangeur sodium-calcium

Facteur de croissance transformant bêta-1

Cancer

Mots clés libres

Symporteur sodium iodure

Cancer

TGF-β

Polarité

Natrium iodide symporter

Cancer

TGF-β

Polarity

Résumé

Le symporteur Sodium Iodure (NIS) est une glycoprotéine transmembranaire catalysant le transport actif de l’iodure circulant et participant ainsi à la voie de biosynthèse des hormones thyroïdiennes. L’activité de captation de l’iode médiée par NIS est à la base du diagnostic par imagerie nucléaire et du traitement par radiothérapie à l'iode 131 des cancers thyroïdiens, ce qui fait de NIS un réel marqueur d’intérêt clinique pour une utilisation potentielle dans les cancers non-thyroïdiens qui l’expriment. La connaissance des mécanismes de régulation et d’adressage membranaire de NIS est limitée. Nous identifions une nouvelle fonction de NIS dans la migration et l’invasion cellulaires indépendamment de sa fonction de transport. Cette fonction est facilitée par l’activation de RhoA suite à l’interaction protéine-protéine de NIS avec LARG (Leukemia-Associated RhoA Guanine Exchange Factor). Notre travail a révélé que cette accumulation de NIS dans les compartiments intracellulaires de cellules cancéreuses était également observée dans les cancers primitifs et métastatiques du foie. Nous montrons l’importance de la voie de signalisation du TGF-β, fréquemment activée dans les cancers humains, dans le défaut d’adressage de NIS. Nos travaux suggèrent qu’une thérapie basée sur des inhibiteurs pharmacologiques de la voie du TGF-β serait capable de corriger ce défaut d’adressage, rendant ainsi possible un traitement par radiothérapie métabolique

The sodium iodide symporter (NIS) is a glycosylated protein that mediates the active transport of iodide for thyroid hormone biosynthesis. The ability of the thyroid to accumulate iodide via NIS has provided the basis for diagnostic imaging and served as effective treatment by radioiodine to target and destroy thyroid cancers. This propriety makes NIS a real marker of clinical interest for potential use in non-thyroid cancers which express it, however, the mechanisms of regulation and membrane targeting of NIS remain unknown. We identify a new function of NIS in cell migration and invasion independently of its transport activity. This function is facilitated by the activation of RhoA after the protein-protein interaction of NIS and LARG (Leukemia-Associated RhoA Guanine Exchange Factor). Our work has shown that this accumulation of NIS in intracellular compartments of cancer cells was also observed in primary and metastatic liver cancers. Our results pointed out the importance of TGF-β signaling pathway, frequently activated in human cancers, in NIS default targeting. Our work suggests that a therapy based on pharmacological inhibitors of TGF-β could be able to correct this targeting defect, making metabolic radiotherapy possible