Rôle du TGF-béta dans la carcinogenèse hépatique liée au virus de l’hépatite C

par Nassima Benzoubir

Thèse de doctorat en Ascpects moléculaires et cellulaires de la biologie

Sous la direction de Catherine Guettier et de Marie-Françoise Bourgeade.


  • Résumé

    L’infection chronique par le virus de l’hépatite C (VHC) conduit au développement de la fibrose et de la cirrhose qui risque d’évoluer vers le carcinome hépatocellulaire (CHC). La protéine de capside du VHC interagit avec de nombreuses protéines de l’hôte et en particulier avec Smad3, protéine majeure de la voie de signalisation du transforming growth factor beta (TGF-Β). Mon travail de thèse consistait à étudier les conséquences biologiques de l’interaction entre la protéine de capside avec la voie de signalisation du TGF-Β. Le VHC présente une grande variabilité génétique et des travaux du laboratoire ont montré l’existence de séquences différentes de protéines de capside du virus entre les régions tumorales (cT) et cirrhotiques (cNT) d’un même sujet. Nous avons montré que ces différentes protéines de capside exprimées dans des hépatocytes orientent les réponses biologiques du TGF-Β vers la promotion tumorale en diminuant l’apoptose et en augmentant la transition épithelio-Mésenchymateuse (TEM) en particulier le variant cT. Cet effet est attribué à la capacité de la protéine de capside de diminuer l’activité transcriptionnelle de Smad3. De plus, les variants de la protéine de capside activent le TGF-Β latent via l’augmentation de l’expression de la trombospondine. L’un des marqueurs classiquement exprimé au cours d’une TEM est l’alpha-Actine musculaire lisse (αSMA). Nous avons montré qu’une autre isoforme, la γSMA, était polymérisée dans les cellules hépatiques développant une TEM. L’expression de γSMA a été retrouvée sur des coupes de CHC et a pu être significativement corrélée à la fois avec des marqueurs de la TEM, des marqueurs progéniteurs et avec l’agressivité de la tumeur.Ce travail apporte une meilleure compréhension du rôle de la protéine de capside dans la fibrose hépatique liée à l’infection virale. En effet, la protéine de capside du VHC agit à la fois de façon autocrine dans les hépatocytes en modulant les réponses du TGF-Β vers la promotion tumorale et de façon paracrine, en affectant l’activation des cellules étoilées en myofibroblastes par le TGF-Β activé.

  • Titre traduit

    Rôle of TGF-Beta in Liver Cancer Related Hepatitis C Virus


  • Résumé

    Chronic HCV infection) may progress to liver fibrosis, cirrhosis and hepatocellular carcinoma (HCC). HCV core binds several cellular proteins and in particular Smad3, a major protein of transforming growth factor beta (TGF-Β) signalling.. The aim of this study was to determine the implication of HCV core protein in TGF-Β responses. High genetic variability is a characteristic of HCV and it was previously shown that HCV core protein isolated from tumour (cT) or adjacent non-Tumour (cNT) livers displayed different sequences. Both were able to shift TGF-B responses from tumour suppressor to tumour promotor by decreasing hepatocyte apoptosis and increasing epithelial-Mesenchymal transition (EMT). Core cT was more potent than core cNT to promote this effect that was mainly attributed to the capacity of HCV core to alleviate Smad3 activity. Moreover, HCV core protein activated the latent form of TGF-Β through increased thrombospondin expression. It is commonly accepted that αSMA (alpha smooth muscle actin) is a hallmark of EMT. In the current study another SMA isoform, γSMA was found to be polymerized during hepatocyte EMT. γSMA was expressed in HCC tissues and correlated with EMT, stem cell and aggressiveness markers. In conclusion, this work contributed to a better understanding of the HCV core role in hepatitis fibrosis and HCC related to HCV. Indeed, HCV core might act both as an autocrine and paracrine way by modulating TGF-Β responses within hepatocytes and by activating hepatic stellate cells in stromal environment through its capacity to activate TGF-Β.


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