Essais cliniques de recherche de dose en oncologie : d'un schéma d'essai permettant l'inclusion continue à l’utilisation des données longitudinales de toxicité

Dose-finding clinical trials in oncology : from continuous enrolment, to the integration of repeated toxicity measurements

• Auteur / Autrice : Adélaïde Doussau de Bazignan
• Direction : Xavier Paoletti, Rodolphe Thiébaut
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Santé Publique, option Recherche Clinique
• Date : Soutenance le 31/03/2014
• Etablissement(s) : Paris 11
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Santé publique (Paris ; 2000-2015)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Cancer et génôme: Bioinformatique, biostatistiques et épidémiologie d'un système complexe - Université de Bordeaux. Centre de recherche en épidémiologie et biostatistique - Cancer et génôme: Bioinformatique, biostatistiques et épidémiologie d'un système complexe - Epidémiologie et Biostatistique
• Jury : Président / Présidente : Pascale Tubert-Bitter
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Xavier Paoletti, Rodolphe Thiébaut, Pascale Tubert-Bitter, Andrew Kramar, Raphaël Porcher, Nicolas Isambert
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Andrew Kramar, Raphaël Porcher

Mots clés

Mots clés contrôlés

Modèles non linéaires (statistique)

Médicaments -- Relations dose-effet

Essais cliniques des médicaments

Cancérologie

Mots clés libres

Essais cliniques adaptatifs

Essais de recherche de dose

Phase I

Modèle à cotes proportionnelles

Modèles à effet aléatoire

Oncologie

Adaptive clinical trial

Dose-finding trials

Phase I

Proportional odds model

Mixed models

Oncology

Résumé

L’objectif des essais de phase I en oncologie est d’identifier la dose maximale tolérée (DMT). Le schéma « 3+3 » nécessite d’interrompre les inclusions en attendant l’évaluation d’une cohorte de trois patients pour définir la dose à attribuer aux patients suivants. Les investigateurs d’oncologie pédiatrique ont proposé l’adaptation Rolling 6 pour éviter cette suspension temporaire des inclusions. Dans une étude de simulation, nous avons montré qu’un schéma adaptatif avec attribution des doses basées sur un modèle statistique permettait de pallier ce problème, et identifiait plus fréquemment la DMT. Néanmoins ces trois schémas restent limités pour identifier la DMT, notamment du fait que le critère de jugement est un critère binaire, la survenue de toxicité dose-limitante sur un cycle de traitement. Nous avons proposé un nouveau schéma adaptatif utilisant les données ordinales répétées de toxicité sur l’ensemble des cycles de traitement. La dose à identifier est celle associée au taux de toxicité grave maximal par cycle que l’on juge tolérable. Le grade maximal de toxicité par cycle de traitement, en 3 catégories (grave / modéré / nul), a été modélisé par le modèle mixte à cotes proportionnelles. Le modèle est performant à la fois pour détecter un effet cumulé dans le temps et améliore l’identification de la dose cible, sans risque majoré de toxicité, et sans rallonger la durée des essais. Nous avons aussi étudié l’intérêt de ce modèle ordinal par rapport à un modèle logistique mixte plus parcimonieux. Ces modèles pour données longitudinales devraient être plus souvent utilisés pour l’analyse des essais de phase I étant donné leur pertinence et la faisabilité de leur implémentation.

Phase I dose-finding trials aim at identifying the maximum tolerated dose (MTD). The “3+3” design requires an interruption of enrolment while the evaluation of the previous three patients is pending. In pediatric oncology, investigators proposed the Rolling 6 design to allow for a more continuous enrollment. In a simulation study, we showed that an adaptive dose-finding design, with dose allocation guided by a statistical model not only minimizes accrual suspension as with the rolling 6, and but also led to identify more frequently the MTD. However, the performance of these designs in terms of correct identification of the MTD is limited by the binomial variability of the main outcome: the occurrence of dose-limiting toxicity over the first cycle of treatment. We have then proposed a new adaptive design using repeated ordinal data of toxicities experienced during all the cycles of treatment. We aim at identifying the dose associated with a specified tolerable probability of severe toxicity per cycle. The outcome was expressed as the worst toxicity experienced, in three categories (severe / moderate / no toxicity), repeated at each treatment cycle. It was modeled through a proportional odds mixed model. This model enables to seek for cumulated toxicity with time, and to increase the ability to identify the targeted dose, with no increased risk of toxicity, and without delaying study completion. We also compared this ordinal model to a more parsimonious logistic mixed model.Because of their applicability and efficiency, those models for longitudinal data should be more often used in phase I dose-finding trials.