Rôle de la voie Src et des récepteurs β-adrénergiques dans l’Hypertension Artérielle Pulmonaire Humaine et Expérimentale

par Sana Bentebbal

Thèse de doctorat en Physiopathologie moléculaire et cellulaire

Sous la direction de Eddahibi Saadia.

Soutenue le 09-10-2014

à Paris 11 , dans le cadre de Ecole doctorale Innovation Thérapeutique : du Fondamental à l'Appliqué (2000-2015 ; Châtenay-Malabry, Haut-de-Seine) , en partenariat avec Hypertension arterielle pulmonaire physiopathologie et innovation thérapeutique (Ile-de-France) (laboratoire) et de Hypertension arterielle pulmonaire physiopathologie et innovation thérapeutique (laboratoire) .

Le président du jury était Elie Fadel.

Le jury était composé de Elie Fadel, Sylvain Richard, Jean-Pierre Savineau, Olaf Mercier.

Les rapporteurs étaient Sylvain Richard, Jean-Pierre Savineau.


  • Résumé

    L’hypertension artérielle pulmonaire idiopathique (HTAPi) se caractérise par une une augmentation des résistances vasculaire, une augmentation de la PAPm et à long terme une insuffisance ventriculaire droite. La dysfonction endothéliale est l’événement initial de la maladie. Elle résulte d’un déséquilibre de synthèse des molécules vasoactives, d’un défaut de production de facteurs de croissance. Ces perturbations affectent directement le muscle lisse adjacent qui en réponse produit une vasoconstriction et une prolifération excessive. Le muscle lisse possède également ses propres anomalies intrinsèques contribuant à amplifier son phénotype vasoconstrictif et prolifératif. Actuellement, les thérapeutiques de l’HTAP ne permettent pas de corriger le remodelage vasculaire et les données cliniques soulignent leur manque d’efficacité en ce qui concerne la survie des patients. Ces travaux de doctorat ont visé à proposer de nouvelles approches thérapeutiques. Dans cette optique, nous nous sommes intéressés à l’implication de la kinase Src dans la pathogenèse de l’HTAP. Nous avons montré que l’augmentation du niveau de Src dans les CML-AP été associée au développement de l’HTAPi. Aussi, nous avons montré que l’inhibition de Src, avec des molécules spécifiques, prévient la prolifération des CML-AP in vitro et réverse l’HTAP dans un modèle expérimental induit par la monocrotaline. Dans un second temps, nous nous sommes intéressés à l’inhibition des récepteurs adrénergiques dans l’HTAP. Nous avons comparé les effets du nébivolol, un β-bloquant de troisième génération qui possède des propriétés vasodilatatrices, aux effets du métoprolol, un β-bloquant de deuxième génération. Nous avons montré que le nébivolol, contrairement au métoprolol, a des effets positifs sur la dysfonction endothéliale, la relaxation des artères pulmonaires et sur le modèle expérimental de l’HP induite par la monocrotaline. Ainsi au cours de ce doctorat, nous avons caractérisé deux stratégies thérapeutiques différentes qui ont montré toutes deux un potentiel intéressant pour le traitement de l’HTAP.

  • Titre traduit

    Src pathway and β-adrenergic receptor in human and experimental Pulmonary Arterial Hypertension


  • Résumé

    Idiopathic Pulmonary Arterial Hypertension (iPAH) is characterized by an increased vascular resistance, increase pulmonary artery pressure, and at long term, a right ventricular failure. Endothelial dysfunction is the initial event of this pathology. It is a result of altered vasoactive molecules synthesis, altered growth factors production. These alterations directly affect the neighboring smooth muscle which produces an important vasoconstriction and a significant proliferation. Also, the smooth muscle has its own intrinsic abnormalities that participate in its vasoconstriction and proliferation phenotypes.It is to note that to date, PAH treatment strategies do not improve the vascular remodeling. Moreover, clinical results show no efficiency of these treatments on patient survival. Accordingly, this thesis studies have targeted new and better therapeutic approaches. To this aim, we have fist oriented our research toward the involvement of Src kinase in PAH pathology. We found that increased Src level in the Pulmonary Artery Smooth Muscle Cells (PA-SMC) was associated with PAH development. Also, we have showed that, in vitro, Src inhibition, with specific molecules, prevent PA-SMC proliferation and revert PAH in a monocrotaline-induced experimental model. The second aim of this thesis work was oriented toward beta-adrenergic receptor inhibition in PAH. We have compared the effect of both the nebivolol, which is a third generation of b-blockers that has a vasodilation proterties, and metoprolol, which is a second generation of -blockers. Our results show that, as opposite to metoprolol, nebivolol has positive effects on endothelial dysfunctions, pulmonary artery relaxation, and on monocrotaline-induced PH in rats.Therefore, during this thesis, we have characterized two different therapeutic strategies that both show interesting potential in PAH treatment.


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