Au-delà du cerveau : une importance majeure de la huntingtine et de sa phosphorylation à la sérine 421 dans les cancers du sein

Beyond the brain : a major involvement of huntingtin and its phosphorylation at serine 421 in breast cancer

• Auteur / Autrice : Morgane Thion
• Direction : Sandrine Humbert
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Physiopathologie cellulaire et moléculaire
• Date : Soutenance le 03/10/2014
• Etablissement(s) : Paris 11
• Ecole(s) doctorale(s) : Ecole doctorale Innovation Thérapeutique : du Fondamental à l'Appliqué (Châtenay-Malabry, Haut-de-Seine ; 2000-2015)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Signalisation, neurobiologie et cancer (Orsay, Essonne ; 2010-2014) - Signalisation, neurobiologie et cancer
• Jury : Président / Présidente : Christian Poüs
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Sandrine Humbert, Christian Poüs, Keltouma Driouch, Anselme Perrier, Philippe Chavrier, Pierre Close
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Keltouma Driouch, Anselme Perrier

Mots clés

Mots clés contrôlés

Chorée de Huntington

Cancer du sein

Métastases

Mots clés libres

Cancer du sein

HTT

Polyglutamine

Différenciation

Adhésion

Métastase

Polymorphisme CAG

Breast cancer

Huntingtin

Polyglutamine

Differentiation

Adhesion

Metastasis

CAG polymorphism

Résumé

La huntingtine (HTT) est une protéine d’échafaudage participant à des fonctions indispensables au bon fonctionnement cellulaire. Elle est codée par le gène HTT qui présente une répétition polymorphique de triplet CAG. Une répétition excédant 35 CAG dans la HTT est à l’origine de la maladie de Huntington, une maladie neurodégénérative héréditaire sévère. Ainsi, bien que d’expression ubiquitaire, la HTT est principalement étudiée dans le système nerveux. Par exemple, ses implications dans le tissu mammaire, en condition normale et pathologique, sont inconnues. Nous avons observé que la forme mutante de la HTT accélère le développement de cancer du sein et en accentue la sévérité et que la forme sauvage est impliquée dans le développement normal de la glande mammaire. Mon projet principal de thèse était de caractériser le rôle de la HTT, de sa phosphorylation à la sérine 421 (S421-P-HTT) ainsi que du polymorphisme des répétitions CAG dans les cancers du sein.En utilisant des modèles cellulaires et murins et par des études d’expression chez des patientes atteintes d’un cancer du sein, j’ai observé que l’expression de la HTT et de la S421-P-HTT corrèlent avec le stade de différenciation tumorale. Au niveau moléculaire, la HTT régule, par sa phosphorylation à la S421, l’expression et la localisation d’une des protéines des jonctions serrées, ZO1 et module ainsi l’adhésion intercellulaire. ZO1 colocalise avec la S421-P-HTT aux jonctions intercellulaires et forme un complexe avec la HTT. La perte d’expression de HTT est pro-Métastatique chez la souris et est moindre dans les cancers du sein métastatiques. De plus, les niveaux d’expression de HTT et de ZO1 sont diminués en parallèle dans les carcinomes humains de bas grades.J’ai également montré que le polymorphisme CAG présent dans la HTT sauvage joue un « double emploi » : tandis que de longues répétitions protègent de l’apparition de cancers, elles accentuent sa sévérité lorsque la maladie se développe. Dans le sous-Type HER2 spécifiquement, la longueur de la répétition CAG est un facteur pronostic indépendant du développement de métastases.Ainsi, ces travaux ont permis de mettre en évidence un rôle clé pour la HTT au cours de la progression tumorale mammaire, et devraient conduire à une meilleure compréhension des mécanismes moléculaires impliqués dans le développement de métastases dans le cancer du sein.

Huntingtin (HTT) is a scaffold protein involved in numerous cellular mechanisms essentials for appropriate physiological functions. HTT is encoded by HTT gene which carries a polymorphic repetition of CAG triplet. When the CAG repetition exceeds 35, it leads to Huntington’s disease, a hereditary severe neurodegenerative disorder. While HTT expression is ubiquitous, it is mainly studied in nervous system. For example, HTT roles in breast physiology and cancer are unknown. We demonstrated that mutant HTT accelerates breast tumor and metastasis development and that wild-Type HTT is involved in normal mammary gland development. My main project was to characterize the roles of HTT and of its phosphorylation at S421 (S421-P-HTT) and that of the polymorphic CAG length in mammary carcinomas.First, leaning on cellular and murine models as well as on expression studies in breast cancer patients, I observed that HTT and S421-P-HTT expression correlates with tumoral differentiation stage. At the molecular level, HTT regulates through its phosphorylation at S421, the expression and localization of ZO1, a marker of intercellular junction and therefore modulates intercellular adhesion. ZO1 colocalizes with S421-P-HTT specifically at tight junctions and forms a complex with HTT. Loss of HTT is itself pro-Metastatic in mice and is decreased in metastatic human breast cancer. Moreover, HTT and ZO1 are concomitantly downregulated in low-Grade human carcinomas.On the other hand, the polymorphism of CAG repetitions in HTT has a dual-Purpose: while long repetitions protect against cancer development, it increases its severity once cancer is developed. In HER2 subtype specifically, HTT appears as an independent prognostic factor of metastasis development.Thus, these studies point out a key function of HTT outside the brain during mammary carcinoma progression and should lead to a better understanding of molecular mechanisms involved in metastasis development.