Groupements protecteurs et contrôle de la stéréosélectivité de réactions de glycosylation en série 2-azido-2-déoxy-D-glucose

par Vladimir Ivashchenko

Thèse de doctorat en Chimie

Sous la direction de David Bonnaffé.

Soutenue le 17-10-2014

à Paris 11 , dans le cadre de Ecole doctorale Chimie de Paris-Sud , en partenariat avec Institut de chimie moléculaire et des matériaux d’Orsay (laboratoire) .


  • Résumé

    Les héparanes sulfates (HS) sont des polysaccharides linéaires et sulfatés exprimés sur la surface cellulaire où ils interagissent et régulent l’activité de nombreuses proteines, en particulier les cytokines et chimiokines. Ils sont à ce titre de bons candidats médicaments dans des pathologies inflammatoires, autoimmunes ou en oncologie. L’unité répétitive de ce biopolymère est constituée d’un résidu de D-glucosamine lié à un acide uronique par une liaison 1,2-cis. Malheureusement, la formation d’un glycoside 1,2-cis dans la série 2-azido-2-déoxy-D-glucose avec une haute stéréosélectivité reste un des plus grands défis de la glycochimie. Parmi les nombreuses méthodologies permettant d’accéder à la synthèse des fragments d’HS avec de bons rendements et une bonne stéréosélectivité, nous avons été particulièrement intéressés par l’assistance anchimérique d’un groupement protecteur en position 6 du donneur. L’objectif de ce travail était de trouver des groupements protecteurs qui favoriseront la stéréosélectivité 1,2-cis. Nous avons préparés plusieurs donneurs thioglycosides modifiés en position 6 par des différents groupements protecteurs. L’activation des thioglycosides passe par une étape de formation des triflates anomériques. Nous avons élaboré un protocole de suivi de l’activation sur un donneur modèle afin de suivre la formation du triflate anomérique, sa plage de stabilité, ses produits de dégradation ainsi que les produits secondaires d’activation par RMN à basse température. Ensuite, ce protocole d’activation a été utilisé avec tous les donneurs synthétisés afin d’ajuster les conditions de glycosylation. Les tests de glycosylation nous ont permis de décéler plusieurs groupes capables de favoriser la stéréosélectivité 1,2-cis. Certains groupements protecteurs ont manifesté une incompatibilité avec les conditions d’activation des thioglycosides. Pour contourner ce problème, nous avons remplacé les thioglycosides par les donneurs N-phényltrifluoroacétimidates. Après avoir effectué des études d’activation sur ces donneurs toujours par RMN à basse température, les glycosylations ont été effectuées. Finalement, les groupements protecteurs favorisant la stéréosélectivité 1,2-cis ont été testés dans différentes conditions de déprotection afin d’établir la compatibilité de ces groupements protecteurs avec les conditions de synthèse des oligosaccharides d’HS.

  • Titre traduit

    Protecting groups and glycosylation stereoselectivity control in 2-azido-2-deoxy-D-glucose series


  • Résumé

    Heparin sulfate (HS) are linear and sulfated polysaccharides present at the cell surface. HS interact and regulate activity of numerous proteins, especially cytokines and chemokines. Therefore, HS oligosaccharides are targeted as potential drugs in inflammation, autoimmune disease or tumor treatment. The basic disaccharide unit of HS consists in D-glucosamine residue linked to an uronic acid by 1,2-cis glycosidic linkage. Unfortunately, the formation of highly stereoselective 1,2-cis glycosidic bond in 2-azido-2-deoxy-D-glucose series is still a major concern in glycochemistry. Amongst the numerous methodologies favoring the stereoselective 1,2-cis linkage formation, we were particularly interested in 6-O-anchimeric assistance. Several thioglycoside donors with different protecting groups in position 6 were prepared to find some 1,2-cis stereodirecting protecting groups. Some thioglycoside activation related in literature yields a reactive anomeric triflate intermediate. In order to observe its formation and to determine the limits of its stability and by-product formation, a new low temperature NMR experiment protocol was elaborated. All synthesized donors were tested using this protocol in order to adjust their glycosylation conditions. The glycosylation tests revealed several 1,2-cis stereodirecting protecting groups. Since certain protecting groups were incompatible with thioglycoside activation conditions, corresponding NPTFA donors were used as an alternative. Their activations were monitored by low temperature NMR techniques and followed by their glycosylations. Finally, all 1,2-cis stereodirecting protecting groups were tested in different deprotection conditions to determine the compatibility of chosen protecting groups with our HS oligosaccharide design synthesis.


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