Étude et caractérisation de matrices hybrides polyether-siloxane utilisées pour la libération contrôlée de Diclofenac de Sodium et de complexes à base de Platine

par Leandro Lopes

Thèse de doctorat en Chimie

Sous la direction de Valérie Briois.

Soutenue le 10-07-2014

à Paris 11 en cotutelle avec l'Universidade estadual paulista (São Paulo, Brésil) , dans le cadre de Ecole doctorale Chimie de Paris-Sud , en partenariat avec Instituto de quimica (São Paulo, Brésil) (laboratoire) et de Synchrotron SOLEIL (laboratoire) .


  • Résumé

    La capacité à incorporer le diclofenac de sodium (DFS) ou des composés à base de platine comme le cisplatine (CisPt), le sel de Zeise ou le tétrachlorure de platine IV (PtCl₄) au sein des matrices hybrides basées sur les chaînes polyéther de caractère hydrophilique (PEO) ou hydrophobique (PPO) et utilisant comme points de réticulation des nodules de type siloxane a été étudiée. Ces composés d’intérêt académique possèdent des applications dans le traitement du cancer (cipslatine) ou en catalyse (sel de Zeise). Dans les matrices avec DFS la diminution de la température de fusion de l'hybride PEO1900 semi- cristallin et la réduction des valeurs de Tg associés aux mesures Raman confirment l'existence d'interactions entre le DFS et les chaînes PEO de la matrice hybride. La coexistence dans l’hybride de phase amorphe et cristalline a été clairement démontrée par la libération bimodale du médicament pour PEO1900 matrice.Les quantités optimales pour avoir une matrice homogène incorporant le CisPt sont 5.4 % m/m avec PEO1900 et 1.8% m/m avec PPO2000. Les mesures EXAFS et Raman convergent vers une préservation de la structure locale du CisPt dans les matrices. Les mesures de SAXS montrent que l’intensité du pic de corrélation entre nœuds de réticulation de type siloxane est affectée par l’incorporation du CisPt dans la matrice en diminuant d’intensité sans changer de position. Ce résultat est interprété par le remplissage de l’espace entre les nœuds par le CisPt. Les profils de libération des matrices PEO1900 montrent que la libération est indépendante de la concentration en CisPt et que le gonflement de la matrice est le mécanisme dominant permettant d’expliquer la cinétique de libération.Pour les hybrides incorporant PtCl₄, il a été montré la coexistence de deux entités de Pt, une espèce Pt(II) et une espèce Pt(IV). L’espèce Pt(II) est identifiée comme (PtCl₄)²⁻ alors que l’espèce Pt(IV) est PtCl₄ dissout dans la matrice. Le rapport entre espèces Pt(II) et Pt(IV) change avec la matrice : L’espèce Pt(II) est dominante pour les matrices à base de PEO alors que les proportions Pt(II) et Pt(IV) sont quasi équivalentes pour les matrices à base de PPO. Il est proposé que l’espèce (PtCl₄)²⁻ interagisse avec les groupements urée localisés en bout de chaînes ainsi qu’avec les chaînes polymériques par les groupements éther. Ces interactions sont favorisées par le caractère anionique de l’espèce Pt(II). L’espèce neutre PtCl₄ interagit avec la matrice de la même façon que le CisPt, ie en remplissant l’espace libre laissé par les chaînes polymériques. Lors des tests de libération, l’espèce neutre est facilement libérée en solution aqueuse, l’espèce anionique Pt(II) restant emprisonnée.Tout comme PtCl₄, le sel de Zeise se montre soluble dans les matrices hybrides et permet l'obtention d'échantillons homogènes et transparents. L’EXAFS et la spectroscopie Raman montrent que si les liaisons Pt-Cl des échantillons hybrides sont identiques à celles caractérisant le sel de Zeise, les vibrations Pt-C₂H₄ ne sont mises en évidence dans les échantillons qu’après une période de vieillissement. Pour la matrice hybride PEO1900 avec sel de Zeise, la formation de platine métallique au cours du processus de libération a été mise en évidence.L’analyse structurale des matrices incorporant différentes molécules de platine et la corrélation des résultats obtenus avec les tests de libération montrent que l’interaction faible avec la matrice des molécules neutres comme le CisPt est responsable d’une libération contrôlée par les propriétés de la matrice vis-à-vis du gonflement. L’incorporation d’espèces de Pt anioniques, comme (PtCl₄)²⁻ ou le sel de Zeise, conduit à des échantillons pour lesquelles les quantités d’espèces Pt libérées sont notablement plus faibles comparativement au CisPt. Les fortes interactions de la matrice avec les espèces anioniques sont responsables des difficultés rencontrées pour les libérer en solution.

  • Titre traduit

    Study and characterization of hybrid matrixes polyether siloxane used for the controlled release of diclofenac sodium and platine complexes


  • Résumé

    The capacity of hydrophilic (POE) or hydrophobic (POP) siloxane-polyether hybrid matrixes to incorporate platinum based compounds like platinum (IV) tetrachloride (PtCl₄), cisplatin (CisPt), Zeise salt and sodium diclofenac (SDF) was studied. These compounds present academic interest and are applied in cancer disease treatment (CisPt) or catalysis (Zeise salt).The decrease in melting temperature of the semi-crystalline POE1900 hybrid and the decrease of the Tg values together with the Raman results confirm the interactions between SDF and the POE chains of the hybrid matrix. The coexistence of a crystalline and amorphous hybrid phase was clearly evinced by the bimodal drug release pattern achieved for the POE1900 matrix. Optimum amounts for the preparation of homogeneous matrix with CisPt are 5.4% m/m and with PEO1900 1.8% m/m with PPO2000. The local structure of CisPt inside the matrices is preserved. SAXS measurements show that the intensity of the correlation peak between siloxane crosslinks is affected by the CisPt incorporation in the matrix. The observed decrease in intensity without shift in position is interpreted as resulting from the filling of the space between the SiO2 nodes by CisPt. The release profiles of PEO1900 matrices show that the release is independent of the CisPt concentration and that the swelling of the matrix is the dominant process for explaining the release mechanism.For hybrids incorporating (PtCl₄), it has been shown the existence of two Pt entities, a Pt(II) species and a Pt (IV) ones. The Pt(II) species is identified as(PtCl₄)²⁻ whereas the Pt(IV) species is (PtCl₄) dissolved in the matrix. The ratio of Pt(II) and Pt(IV) species is dependent on the matrix nature: The Pt(II) species is dominant for the PEO-based matrices whereas Pt(II) and Pt(IV) proportions are almost equal for matrices based on PPO. It is proposed that the (PtCl₄)²⁻ species interact with the urea groups located at the ends of the polymeric chain and with the by ether groups of the polymer chains. These interactions are facilitated by the anionic nature of the species Pt(II). The neutral species PtCl₄ interact with the matrix in the same way that the CisPt, ie by filling the empty space between the polymer chains. During release essays, the neutral PtCl₄ species is easily released in aqueous solution, the anionic Pt (II) species remaining embedded inside the matrix. As PtCl₄, the Zeise salt is soluble in matrixes giving rise to homogeneous and transparent samples. Raman spectroscopy and EXAFS show that if the Pt-Cl bonds of the hybrid are identical to those found in the Zeise salt,Pt-C₂H₄ vibrations are only identified in the samples after a ageing period. For PEO1900 hybrid matrix loaded with Zeise salt, the formation of metallic platinum was observed during the release essays.The correlation of the structural results gained on the matrices incorporating different platinum molecules with the results of the release assays evidences that the weak interaction of neutral molecules with the matrix is responsible to the fact that the release of CisPt is mainly controlled by the swelling properties of the matrix. The incorporation of anionic Pt species, as (PtCl₄)²⁻ or Zeise salt, gives rise to samples for which the amount of released Pt species are significantly lower than the one obtained for hybrids loaded with CisPt. The strong interactions between the matrix and the anionic species are responsible for the fact that the anionic species is not easily released in solution.


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