Régulation de l'homéostasie énergétique par le facteur de transcription ChREBP et ses protéines associées : implication dans la physiopathologie de la NAFLD

par Julien Bricambert

Thèse de doctorat en Physiologie et Physiopathologie

Sous la direction de Catherine Postic.

Soutenue en 2014

à Paris 7 .


  • Résumé

    Le spectre de la NAFLD (Non Alcoholic Fatty Liver Disease) est caractérisé par des atteintes hépatiques allant de la simple stéatose à la cirrhose. Dans ce contexte, nous montrons que la sérine/thréonine kinase SIK2 (Salt inducible kinase 2) inhibe l'activité histone acétyltransférase (HAT) de p300 par phosphorylation sur sa sérine 89, ce qui abolit en contrepartie l'activité transcriptionnelle du facteur de transcription ChREBP (Carbohydrate Responsive Element Binding Protein), en diminuant son acétylation. ChREBP est le médiateur des effets transcriptionnels du glucose, en contrôlant l'expression des gènes de la glycolyse et de la lipogenèse, nos résultats montrent que cette boucle de régulation permet de limiter la synthèse des acides gras et le développement de la NAFLD dans le foie. Nous montrons également que l'activation de Phf2 (Plant Homeodomain Finger 2) favorise le captage, la synthèse, l'estérification et le stockage des acides gras dans les gouttelettes lipidiques. Phf2 agit comme un co-activateur de ChREBP qui, en déméthylant spécifiquement la lysine 9 diméthylée de l'histone H3 sur le promoteur des gènes cibles de ChREBP, favorise le recrutement de la machinerie transcriptionnelle et l'induction de la transcription en réponse au glucose. Ainsi Phf2 et ChREBP augmentent la synthèse d'acides gras mono-insaturés (MUFA) insulino-sensibilisateurs et les défenses anti-oxydantes du foie, en stimulant l'expression et l'activité du facteur de transcription Nrf2 (Nuclear Factor E2-related factor 2). Cette régulation épigénétique de ChREBP permet le développement d'une stéatose hépatique bénigne dissociée d'une résistance à l'action de l'insuline et de la fibrose.

  • Titre traduit

    Regulation of energy homeostasis by the transcription factor ChREBP and its associated proteins - involvement in the pathogenesis of NAFLD


  • Résumé

    The spectrum of NAFLD (Non Alcoholic Fatty Liver Disease) is characterized by liver damage ranging from simple steatosis to cirrhosis. The understanding of the mechanisms responsible for this ectopic lipid storage is essential in the search for therapeutic approaches. In this context, we show that the serine / threonine kinase SIK2 (Salt inducible kinase 2) inhibits the histone acetyltransferase (HAT) p300 by a phosphorylation on its serine 89, which in turn, abolishes the activity of the transcription factor ChREBP (Carbohydrate Responsive Element Binding Protein), decreasing its acetylation. ChREBP mediates the transcriptional effects of glucose, controling the expression of glycolitics and Iipogenics genes. We show that this control loop limits the synthesis of fatty acids and the development of NAFLD in the liver. We also show that the histone demethylase PHF2 (Plant homeodomain Finger 2) activation promotes the uptake, the synthesis, the esterification and the storage of fatty acids into the lipid droplets. PHF2 acts as a co - activator for ChREBP which, specifically demethylates the dimethylated lysine 9 of the histone H3 in the promoter of its targets genes to induce the recruitment of the transcriptional machinery, to induce transcription in response to glucose. Thus PHF2 and ChREBP increase the synthesis of monounsaturated fatty acids insulin-sensitizing and anti- oxidant defenses of the liver by stimulating the expression and actiyity of the transcription factor Nrf2 (nuclear factor E2 -related factor 2). This epigenetic regulation of ChREBP allows the development of a benign hepatic steatosis dissociated from resistance to the action of insulin and fibrosis.

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  • Détails : 1 vol. (166 p.)
  • Annexes : 577 réf.

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