Design, synthesis and in vitro evaluation of novel Smac nonpeptidic mimetics as XIAP antagonists

par Zhaojun Sheng

Thèse de doctorat en Médicament, toxicologie, chimie et environnement

Sous la direction de Chang-Zhi Dong et de Kun Zhang.

Soutenue en 2014

à Paris 7 .

  • Titre traduit

    Antagonistes non peptidiques de protéines inhibitrices d'Apoptose dans la traitement anti-cancéreux : conceptions, synthèse et études biologiques in Vitro et In Vivo


  • Résumé

    L'apoptose est un processus essentiel au développement normal et à l'homéostasie des organismes multicellulaires. Elle joue un rôle important dans l'élimination de cellules endommagées, sans inflammation locale. Résistance à l'apoptose est une caractéristique de cancer humain. La recherche menée ces deux dernières décennies a permis l'identification des régulateurs clés de l'apoptose, XIAP (X-linked inhibitor of apoptosis protein) inclus. Certain de ces régulateurs ont fait l'objet d'une cible dans le développement de nouveaux anti-cancéreux. La fonction anti-apoptotique de XIAP est naturellement inhibée par la protéine Smac, une protéine impliquée dans l'activation de caspases cellulaires et libérée dans le cytosol en réponse à des stimuli apoptotiques. Ainsi, mimétiques de Smac représentent une nouvelle et prometteuse classe de drogues anti-cancéreux. Au cours de ce travail, nous avons conçu plusieurs séries de nouveaux mimes non peptidiques de Smac, potentiellement antagonistes de XIAP. Certaines structures de base bicycliques n'ont pas été atteintes en raison de la faible réactivité ou l'instabilité (ouverture de cycle ou réarrangement). Cependant, la synthèse des bicycles à base d'un lactame ou d'un thio-éther à 8 chainons accolés à un pyrrolidine a été mise au point et les produits finaux correspondants ont été évalués dans un test à base de FP. Ces mimétiques de Smac se sont révélés très affin au B1R3 de XIAP in vitro. Lorsque les cellules résistantes au Trail ont été traitées simultanément avec ces nouvelles molécules et Trail, les résultats préliminaires ont montré que le meilleur composé pourrait supprimer la résistance des cellules à l'apoptose induite par TRAIL plus efficacement que les témoins. Une étude de la relation structure-activité a été réalisée afin d'améliorer l'efficacité des meilleurs composés et sera explorée dans notre travail futur.


  • Résumé

    Apoptosis is a critical process in normal development and homeostasis of multicellular organisms. It plays an important role in eliminating damaged or unneeded cells without local inflammation from tell leakage. Apoptosis resistance is a hallmark of human cancer. Research in the last two decades has identified key regulators of apoptosis, including X-linked inhibitor of apoptosis protein (XIAP). The critical apoptosis regulators have been targeted for the development of new cancer therapeutics. The antiapoptotic function of XIAP is antagonized by second mitochondria-derived activator of caspases (Smac), a protein released from mitochondria into the cytosol in response to apoptotic stimuli. Small molecules designed to mimic the interaction of Smac with XIAP are being pursued as a promising new class of anticancer drugs. In this work, we designed several series of navel Smac nonpeptidic mimics as XIAP antagonists. Certain bicyclic core structures have not been achieved because of the weak reactivity or the instability (ring opening or ring arrangement). The 8,5-fused lactame and thioether have been finally synthesized and the corresponding final products were evaluated in a FP-based assay. These Smac mimics were found to be highly patent to the BIR3 of XIAP in vitro. When Trail-resistant cells were treated simultaneously with these new Smac mimics and Trait, the preliminary results demonstrated that the best compound could suppress the tell resistance to trail-induced apoptosis more efficiently than the controls. A study of structure-activity relationship was performed in order to improve the potency of the leading compounds. This will be explored in our future work.

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La version de soutenance existe sous forme papier

Informations

  • Détails : 1 vol. (X-198 p.)
  • Notes : Thèse confidentielle jusqu'au 9-07-2017
  • Annexes : 265 réf.

Où se trouve cette thèse ?

  • Bibliothèque : Université Paris Diderot - Paris 7. Service commun de la documentation. Bibliothèque Universitaire des Grands Moulins.
  • Non disponible pour le PEB
  • Cote : TS (2014) 175
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