Mechanisms and pathophysiological significance of lymphoid neogenesis in atherosclerotic vessels

par Kévin Guedj

Thèse de doctorat en Immunologie

Sous la direction de Antonino Nicoletti.

Soutenue en 2014

à Paris 7 .

  • Titre traduit

    Identification de sous populations de cellules stromales lymphoïdes du ganglion lymphatique et de l'intestin impliquées dans l'immunité et l'homéostasie


  • Résumé

    I investigated the mechanisms leading to the formation of aortic TLOs, following the hypothesis that these mechanisms might reflect those responsible for the formation of slos. I have shown that in the hypercholesterolemic apoe ko mice, 'M1 inflammatory macrophages can act as lymphoid tissue inducer (LTI) cells by producing TNF-a and soluble lymphotoxin-A3. These inducing cytokines are able to confer an organizer (LTO) phenotype to smooth muscle cells (SMCS) in the ar1erial wall. Thus, we have shown that their production of chemokines allows the recruitment of immune effectors and the formation of tlos. Importantly, i showed that, while slo formation requires physical interaction between lti and lto cells - via the lymphotoxin beta receptor (LTBR) - the dialogue between inflammatory macrophages and smooth muscle cells is mediated by soluble mediators and does not require the presence of ltbr. I also confirmed the lto profile of smcs in human atherosclerosis and i showed that the inflammatory environment in diseased arteries could induce the expression of chemokines by smcs and allow the formation of aortic TLO. Furthermore, i was interested in the atheromodulating impact of the immune responses generated in secondary and tertiary lymphoid structures - particularly mediated by follicular helper T (TFH) cells. I have shown that germinal center B cells (GC B cells), which are under the control of tfh cells, are pro-atherogenic. In addition, I characterized the contribution of a subpopulation of QA-1-restricted regulatory cd8+ t cells in the control of the TFH GC B cell axis.


  • Résumé

    Je me suis intéressé aux mécanismes conduisant à la formation des TLOS aortiques. J'ai montré que chez la souris hypercholestérolémique APOE KO, les macrophages `mi' inflammatoires peuvent jouer le rôle de cellules inductrices de tissu t lymphoïde (LTI) produisant du TNF -α et de la lymphotoxine-A3 soluble. Ces dernières sont capables de conférer un phénotype organisateur (LTO) aux cellules musculaires lisses (CML) de la paroi vasculaire. Ainsi, nous avons montré que leur production de chimiokines permet le recrutement d'effecteurs immunitaires et la formation des tlos. De façon importante, j'ai montré que, alors que la formation des slos nécessite une interaction physique entre les cellules LTI et LTO - via le lymphotoxin beta receptor (LTBR) -, le dialogue entre les macrophages inflammatoires et les cellules musculaires lisses est assuré par des médiateurs solubles et ne nécessite pas la présence du ltbr. J'ai également confirmé le profile lto des cmls dans l'athérosclérose humaine où j'ai montré que l'environnement inflammatoire dans les artères malades peut induire l'expression de chimiokines par les cmls et ainsi permettre la formation de TLOs aortiques. Dans un second temps, je me suis intéressé à l'impact athéromodulateur des réponses immunitaires générées au sein des structures secondaires et tertiaires - et plus particulièrement médiées par les t helper folliculaires (TFH). J'ai montré que les lymphocytes b des centres germinatifs (gc), qui sont sous le contrôle des 'tfh, sont pro-athérogènes. De plus, j'ai caractérisé la contribution d'une sous population de lymphocytes T cd8+ régulatrice et QA-1-restreinte, dans le contrôle de cet axe TLFH-lymphocyte B-GC.

Consulter en bibliothèque

La version de soutenance existe sous forme papier

Informations

  • Détails : 1 vol. (210 p.)
  • Annexes : 287 réf.

Où se trouve cette thèse ?

  • Bibliothèque : Université Paris Diderot - Paris 7. Service commun de la documentation. Bibliothèque Universitaire des Grands Moulins.
  • PEB soumis à condition
  • Cote : TS (2014) 172
Voir dans le Sudoc, catalogue collectif des bibliothèques de l'enseignement supérieur et de la recherche.