Modélisation de données longitudinales et de données d'événements répétés par des modèles non linéaires à effets mixtes : application à la maladie de Gaucher

• Auteur / Autrice : Marie Vigan
• Direction : France Mentré
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : [Santé publique: épidémiologie et sciences de l'information biomédicale]
• Date : Soutenance en 2014
• Etablissement(s) : Paris 7

Mots clés

Mots clés contrôlés

Maladie de Gaucher

épidémiologie

Marqueurs biologiques

Thérapie enzymatique substitutive

Dynamique non linéaire

Modèles statistiques

Maladies osseuses

Résumé

La maladie de Gaucher (MG) est une maladie génétique rare. Différents biomarqueurs sont altérés et les patients présentent également des événements osseux (EO). Un traitement enzymatique substitutif est disponible. Pour analyser l'évolution des biomarqueurs, des modèles non linéaires à effets mixtes sont utilisés et pour la survenue d'EO des modèles à fragilité. Ces modèles nécessitent des méthodes d'estimation particulières que nous avons évaluées par simulation. Nous avons comparé l'algorithme SAEM implémenté dans Monolix à la quadrature de Gauss adaptative (AGQ) implémenté dans SAS pour des modèles à fragilité. Nous avons aussi évalué les puissances du test de Wald et du test du rapport de vraisemblance d'une covariable binaire. Puis nous avons évalué l'algorithme SAEM pour des modèles joints de données longitudinales et d'événements répétées ainsi que la puissance des tests à détecter le lien entre les données longitudinales et les événements répétés. Les résultats obtenus pour l'estimation des paramètres nous donnent peu de biais et pour les modèles de fragilité des résultats comparables entre SAEM et AGQ. Nous avons réalisé une description épidémiologique du registre français de la MG. Sur le groupe de patients traités, nous avons décrit l'évolution des biomarqueurs sous traitement par un modèle physiopathologique et avons analysés la survenue des EO répétés. Le lien entre les biomarqueurs et la survenue des EO a été évalué. Le fait d'avoir un EO avant traitement multiplie par trois le risque sous traitement. Nous allons poursuivre ces travaux par l'utilisation du modèle développé afin d'individualiser les posologies du traitement.

Gaucher disease (GD) is a rare genetic disease. Different biomarkers are altered and patients also have bone events (BE). An enzymatic substitution treatment is available. To analyze the evolution of biomarkers, nonlinear mixed effects models are used and, for BE, frailty models. Those models require specific estimation methods that we assessed by simulation. For frailty models, we compared SAEM algorithm implemented in Monolix to the adaptative Gaussian quadrature (AGQ) implemented in SAS. We also evaluated the powers of the Wald test and the likelihood ratio test of a binary covariate. We then evaluated SAEM algorithm for joint models of longitudinal data and repeated events and evalue the power to detect the link between longitudinal data and repeated events. Results obtained for the estimation of parameters give us few biases and, for frailty models, results are comparable between SAEM and AGQ. We performed an epidemiological description of the French registry of GD. In treated patients, we used a pathophysiological model to describe the evolution of biomarkers under treatment and we analyzed the occurrence of repeated BE. We tested the link between biomarkers and the occurrence of BE. To have a BE before treatment increased three-fold the risk during treatment. We will continue this work with the use of the model we developed to individualize treatment doses.