Identification de sous populations de cellules stromales lymphoïdes du ganglion lymphatique et de l'intestin impliquées dans l'immunité et l'homéostasie

Identification of lymph node and intestinal lymphoid stromal cell subsets with key roles in immunity and homeostasis

• Auteur / Autrice : Igor Stzepourginski
• Direction : Gérard Eberl, Lucie Peduto
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Immunologie
• Date : Soutenance en 2014
• Etablissement(s) : Paris 7

Mots clés

Mots clés contrôlés

Cellules stromales

Lymphocytes

Intestins

Homéostasie

Noeuds lymphatiques

Immunité

Muqueuse intestinale

Résumé

Les cellules stromales lymphoïdes (LSCs) sont des cellules non-hématopoïétiques essentielles à l'initiation et au maintien de réponses immunitaires performantes. Caractérisées par l'expression de la podoplanine (gp38), les LSCs sont présentes à l'état basal dans les organes lymphoïdes secondaires et sont induites par l'inflammation dans tous les tissus périphériques. Dans l'intestin, les cellules exprimant gp38 constituent la majorité des cellules non-hématopoïétiques de la lamina propria. Nous avons montré que l'expression de gp38 définit une population très hétérogène de cellules aux fonctions parfois très distinctes des LSCs. Les cellules gp38+CD34- sont des myofibroblastes sous-épithéliaux situés dns les villi et spécialisés dans la différentiation d l'épithélium. Situées dans les cryptes, les cellules gp38+CD34+VCAM+ sont similaires aux LSCs des ganglions lymphatiques : elles se développent peu après le sevrage et promeuvent l'attraction et la survie des lymphocytes. En revanche les cellules gp38+CD34+VCAM- sont programmées lors du développement embryonnaire et jouent un rôle déterminant dans le maintien de l'activité des cellules souches intestinales. Afin d'identifier les précurseurs des LSCs pendant l'inflammation, nous avons développé une souris transgénique permettant de suivre la descendance des cellules exprimant le récepteur à la lymphotoxine-beta (LTβR), une protéine essentielle au développement des ganglions lymphatiques et à la maturation des LSCs. Nous avons montré pour la première fois qu'une sous-popultion de péricytes exprimant LTβR génère des LSCs dans le ganglion pendant l'inflammation.

Lymphoid stromal cells (LSCs) are non-hemaopoietic cells pivotal in building and maintaining efficient immune responses. LSCs are described as podoplanin (gp38)- expressing cells and are present in secondary lymphoid organs at steady state. Moreover, LSCs are induced by inflammation and some tumors in the periphery. In the intestinal lamina propria, gp38+LSCs compose the majority of the non-hematopoietic cells at steady state. We showed that gp38+intestinal stromal cells are very heterogeneous and contain cells distinct from LSCs that populate different niches in the lamina propria. Gp38+CD34- stromal cells are subepithelial myofibroblasts located in the upper lamina propria that promote the differentiation of epithelial cells. In the crypts, gp38+CD34+VCAM+ stromal cells are the equivalent of LSCs found in lymphoid organs : they develop around weaning to attract lymphocytes into the lamina propria and promote their survival. However, gp38+CD34+VCAM- stromal cells develop during ontogeny and maintain the activity of intestinal epithelial stem cells in the crypts. In order to identify LSC progenitors during inflammation we developed a transgenic mouse model allowing for the fate-mapping of cells expressing lymphotoxin beta receptor (LTβR), a key protein involved in the development of lymphoid organs and LSC maturation. We showed for the first time that a subset of pericytes expressing LTβR give rise to LSCs during inflammation-induced expansion of the lymph node.