Designs adaptifs de recherche de dose en oncologie dans le cadre de combinaisons de molécules et de molécules ciblées

par Marie-Karelle Rivière (Rivière-Jourdan)

Thèse de doctorat en Biostatistiques

Sous la direction de Sarah Zohar.

Soutenue en 2014

à Paris 7 .


  • Résumé

    Phases I are usually the first stage of testing a new drug on human subjects. Phase I clinical trials in oncology evaluate the safety of the treatment and identify its side effects on patients with advanced cancer due to the harmfulness these treatments. The aim is to select a dose with a toxicity probability closest to a given target. In recent years, unlike standard chemotherapy, targeted therapies have emerged as another type of anti-cancer agents with different action mechanism. In this context, we have developed a Phase VII dose-finding design for molecularly targeted agents where the efficacy increases and can plateau. Our method focus on selecting the optimal dose, that is the dose associated with highest efficacy and if the plateau is reached, the one with the lowest toxicity. Methods for single agent are not appropriate for combination phase I trials as they are not designed to take into account the mufti-dimensionality. We studied several existing methods specifically designed for combination, and compared their performance. Based on a simulation study, model-based methods have high operational characteristics and seemed to perform better than algorithm-based's in terms of percentage of correct selection. We proposed a Phase I dose-finding design for combination based on a logistic model with an interaction term which efficient in a large variety of realities. Finally a new challenge in cancer development is to combine both cytotoxic and targeted therapy. Indeed, their action can be complementary, reduce cancer growth and killing cells, but also skirt drug resistance. We studied both toxicity and efficacy of the combination in a Bayesiar Phase I/II design.

  • Titre traduit

    Adaptive dose-finding designs in oncology for combination of molecules and molecularly targeted agents


  • Résumé

    Les essais cliniques de Phases I sont souvent la première étape dans l'évaluation d'un nouveau traitement sur l'être humain. Les essais de Phase I permettent d'évaluer la toxicité du nouveau traitement et d'identifier ses effets indésirables. Le but est de sélectionner, parmi un ensemble de doses prédéfinies, la dose dont la probabilité de toxicité est la plus proche d'une toxicité cible fixée a priori. Ces dernières années, les molécules ciblées ont été développées comme une autre alternative aux anti-cancéreux standards due à leur mécanisme d'action spécifique. Nous avons développé un design de Phase I/II pour les thérapies ciblées où l'efficacité augmente puis peut atteindre un plateau. L'objectif est de sélectionner la dose avec la plus forte efficacité, et parmi elles celle avec la plus faible toxicité si un plateau est atteint. Les méthodes en monothérapie ne sont pas appropriées pour les combinaisons d'agents car elles ne prennent pas en compte la multi-dimensionnalité de la relation dose-toxicité. Nous avons comparé plusieurs méthodes pour combinaisons et avons pu constater que les méthodes basées sur un modèle ont de meilleures performances que celles basées sur un algorithme. Nous avons également proposé un design de combinaison basé sur un modèle logistique avec interaction très performant sur une large variété de réalités. Finalement, un nouveau défi dans le développement contre le cancer est de combiner ces agents cytotoxiques et molécules ciblées, car leur mode d'action est souvent complémentaire. Nous avions étudié la toxicité et l'efficacité de ces combinaisons à travers un design bayésien de recherche de dose de phase I/II.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (170 p.)
  • Annexes : 94 réf.

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  • Bibliothèque : Université Paris Diderot - Paris 7. Service commun de la documentation. Bibliothèque Universitaire des Grands Moulins.
  • PEB soumis à condition
  • Cote : TS (2014) 131
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