Thérapie cellulaire pour les maladies hépatiques : développement d'une source cellulaire alternative aux hépatocytes et d'un protocole de préparation du foie pour la transplantation

par Hoda El Kehdy

Thèse de doctorat en Biothérapies et Biotechnologie

Sous la direction de Anne Dubart-Kupperschmitt et de Pierre Charbord.

Soutenue en 2014

à Paris 7 .


  • Résumé

    Cell therapy is an alternative of liver transplantation in the treatment of liver diseases. Hepatocyte transplantation is the gold standard technique. Due to their increasing unavailability and fragility in vitro, it is necessary to find an alternative cell source. In this thesis we demonstrated that fetal liver mesenchymal stem cells (FL-MSC) could be a potential candidates to replace hepatocytes. FL-MSCs are able to differentiate into hepatocyte-like cells and acquire liver functions in vitro. Native and differentiated FL-MSCs are able to engraft into newborn NOD/SCID's liver parenchyma mice, to differentiate and/or to differentiate and mature in situ. For an optimal cell engraftment, a regeneration signal should be induced in the host liver before transplantation. In animal models, the gold standard technique is the partial hepatectomy. However, this is an invasive technique and could not be used in clinical application. To maximize the cell engraftment efficiency we developed a non-invasive protocol potentially applicable in clinic to prepare the liver before transplantation. This protocol induces a regenerative signal in the entire liver by a portal volumetric embolization using microspheres. This technique is well tolerated by the animais and induces the same regeneration percentage as the two-thirds hepatectomy. Cell engraftment was doubled when the mice were ernbolized prior to the transplantation compared with non-embolized mice. Thus, in this thesis we demonstrated that liver preparation by volumetric embolization prior to hepatocyte-like cells derived from FL-MSCs transplantation could be considered in cell therapy for liver diseases.

  • Titre traduit

    Cell therapy for liver diseases : Developpement of an alternative cell source to hepatocytes and a liver preparation protocole for transplantation


  • Résumé

    La thérapie cellulaire représente une alternative à la transplantation du foie pour le traitement de certaines maladies hépatiques. La transplantation des hépatocytes reste la technique standard. En raison de leur indisponibilité grandissante et de leur fragilité in vitro, il est nécessaire de trouver une source cellulaire alternative. Dans ce travail de thèse nous avons démontré que les cellules souches mésenchymateuses du foie foetal humain (FL-MSC) pourraient être des candidates potentielles pour remplacer les hépatocytes. Les FL-MSC sont capables de se différencier en cellules « hepatocyte-like » et d'acquérir des fonctions hépatiques en culture in vitro. Les FL-MSC natives ou différenciées sont capables de greffer dans le parenchyme hépatique des souris nouveau-nées (NOD/SCID), de maturer et/ou se différencier et de maturer. Pour une prise de greffe optimale il est impératif d'induire un signal régénératif dans le foie hôte au préalable. La technique de référence dans les modèles animaux est l'hépatectomie partielle. Cependant, cette technique est invasive et n'est pas transposable en clinique. Afin de maximiser l'efficacité de la prise de greffe nous nous sommes intéressés à l'élaboration d'un protocole de préparation du foie avant la transplantation qui soit non invasif et transposable en clinique. Ce protocole consiste à induire un signal régénératif dans l'intégralité du foie en réalisant une embolisation volumétrique portale partielle à l'aide de microsphères. Cette technique est parfaitement tolérée par l'animal et induit une régénération du même ordre que l'hépatectomie des deux tiers. Chez les souris embolisées préalablement à la transplantation, la prise de greffe a doublé par comparaison aux souris non embolisées. Ainsi, au cours de ce travail de thèse nous avons montré que, précédée par une préparation du foie par embolisation volumétrique, la transplantation des cellules hepatocyte-like dérivées des cellules souches mésenchymateuses du foie foetal humain peut être envisagée pour la thérapie cellulaire de certaines maladies du foie.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (184 f.)
  • Annexes : 469 réf.

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  • Bibliothèque : Université Paris Diderot - Paris 7. Service commun de la documentation. Bibliothèque Universitaire des Grands Moulins.
  • PEB soumis à condition
  • Cote : TS (2014) 110
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