Expression de c-Jun N-terminal kinase (JNK) dans la maladie d'Alzheimer : intérêts diagnostiques et thérapeutiques

par Sarah Gourmaud

Thèse de doctorat en Physiologie et physiopathologie

Sous la direction de Jacques Hugon.

Soutenue en 2014

à Paris 7 .


  • Résumé

    La maladie d'Alzheimer (MA) se caractérise par l'accumulation de peptides d'amyloïde-β42 (Aß₄₂), de protéine tau hyperphosphorylée (ptau) et une perte neuronale. Les niveaux d'Aß₄₂ et de tau au niveau du liquide céphalo-rachidien (LCR) des patients sont utilisés comme biomarqueurs diagnostique. Les protéines PKR et JNK sont des kinases impliquées dans la production d'AE342, la phosphorylation de tau et la mort neuronale. L'accumulation de leur forme active a été mise en évidence dans le cerveau de patients MA. Il existe trois isoformes de JNK. JNK1 et JNK2 sont ubiquitaires et JNK3 est presque exclusivement exprimée au niveau du cerveau. Aucune étude n'a étudié à ce jour les variations de JNK3 dans la MA. L'objectif de notre étude était d'analyser in vitro le lien entre PKR et JNK puis de mesurer l'expression des différents isoformes de JNK dans la MA chez l'homme. Nos résultats montrent que la protéine PKR intervient à la fois dans la voie d'activation et celle de désactivation de JNK en fonction des conditions de stress. Nous mettons également en évidence la diminution de l'apoptose neuronale due à l'Aß₄₂ grâce à un peptide inhibiteur de JNK. Nous avons mesuré une augmentation de la forme totale de JNK3 dans le cortex frontal et le LCR de patients Alzheimer. Le signal de JNK3 colocalise avec celui d'Ar342 au niveau des plaques séniles. Grâce au suivi clinique des patients nous avons montré que le niveau de JNK3 mesuré dans le LCR est corrélé au déclin cognitif chez les patients. JNK3 pourrait devenir un nouveau biomarqueur diagnostique et pronostique de la MA. Ces résultats, associés à ceux de la littérature, font de JNK3 et PKR d'intéressantes cibles thérapeutiques.


  • Résumé

    Alzheimer's disease (AD) is characterized by the accumulation of amyloid-β42 peptide (Aß₄₂), hyperphosphorylated tau (ptau) proteins and neuronal loss. Cerebrospinal fluid (CSF) Aß₄₂and tau levels in patients are used as diagnostic biomarkers. PKR and JNK are kinases involved in the production of Ar342, tau phosphorylation and neuronal death. The accumulation of their active form was demonstrated in AD brains. There are three isoforms of JNK. JNK1 and JNK2 are ubiquitous and JNK3 is almost exclusively expressed in brain. No studies have examined changes in JNK3 in AD. The aim of our study was to analyze in vitro the relationship between PKR and JNK and then to measure the expression of JNK isoforms in AD patients. Our results showed that PKR is involved in both JNK activation and deactivation, according to stress conditions. We also showed a decrease of neuronal apoptosis due to Aß₄₂ with a JNK inhibitor peptide. We measured an increase of the total form of JNK3 in AD frontal cortex and CSF. JNK3 signal colocalizes with Aß₄₂ in senile plaques. Thanks to the clinical monitoring of patients we have shown that the CSF level of JNK3 correlates with the cognitive decline. JNK3 could become a new diagnostic and prognostic biomarker for AD. These results, together with those of the literature, make JNK3 and PKR interesting therapeutic targets.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (201 p.)
  • Annexes : 576 réf.

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  • Bibliothèque : Université Paris Diderot - Paris 7. Service commun de la documentation. Bibliothèque Universitaire des Grands Moulins.
  • PEB soumis à condition
  • Cote : TS (2014) 106
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