Expression de c-Jun N-terminal kinase (JNK) dans la maladie d'Alzheimer : intérêts diagnostiques et thérapeutiques

par Sarah Gourmaud

Thèse de doctorat en Physiologie et physiopathologie

Sous la direction de Jacques Hugon.

Soutenue en 2014

à Paris 7 .


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  • Résumé

    La maladie d'Alzheimer (MA) se caractérise par l'accumulation de peptides d'amyloïde-β42 (Aß₄₂), de protéine tau hyperphosphorylée (ptau) et une perte neuronale. Les niveaux d'Aß₄₂ et de tau au niveau du liquide céphalo-rachidien (LCR) des patients sont utilisés comme biomarqueurs diagnostique. Les protéines PKR et JNK sont des kinases impliquées dans la production d'AE342, la phosphorylation de tau et la mort neuronale. L'accumulation de leur forme active a été mise en évidence dans le cerveau de patients MA. Il existe trois isoformes de JNK. JNK1 et JNK2 sont ubiquitaires et JNK3 est presque exclusivement exprimée au niveau du cerveau. Aucune étude n'a étudié à ce jour les variations de JNK3 dans la MA. L'objectif de notre étude était d'analyser in vitro le lien entre PKR et JNK puis de mesurer l'expression des différents isoformes de JNK dans la MA chez l'homme. Nos résultats montrent que la protéine PKR intervient à la fois dans la voie d'activation et celle de désactivation de JNK en fonction des conditions de stress. Nous mettons également en évidence la diminution de l'apoptose neuronale due à l'Aß₄₂ grâce à un peptide inhibiteur de JNK. Nous avons mesuré une augmentation de la forme totale de JNK3 dans le cortex frontal et le LCR de patients Alzheimer. Le signal de JNK3 colocalise avec celui d'Ar342 au niveau des plaques séniles. Grâce au suivi clinique des patients nous avons montré que le niveau de JNK3 mesuré dans le LCR est corrélé au déclin cognitif chez les patients. JNK3 pourrait devenir un nouveau biomarqueur diagnostique et pronostique de la MA. Ces résultats, associés à ceux de la littérature, font de JNK3 et PKR d'intéressantes cibles thérapeutiques.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (201 p.)
  • Annexes : 576 réf.

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  • Bibliothèque : Université Paris Diderot - Paris 7. Service commun de la documentation. Bibliothèque Universitaire des Grands Moulins.
  • PEB soumis à condition
  • Cote : TS (2014) 106
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