Etude structurale et fonctionnelle de l'interaction entre cellule natural killer et leucémie aiguë myéloblastique

par Zena Khaznadar

Thèse de doctorat en MHématologie et oncologie

Sous la direction de Antoine Toubert et de Nicolas Dulphy.

Soutenue en 2014

à Paris 7 .


  • Résumé

    Les cellules Natural Killer NK allogéniques peuvent réduire la rechute chez les patients atteints d'une leucémie aigue myéloïde LAM. Néanmoins, les cellules NK autologues montrent une diminution de l'expression de certains récepteurs activateurs et de leur capacité cytotoxique. La thèse présentée ici étudie les interactions entre cellules NK et LAM afin de définir l'origine de ces défauts et leurs relations avec la biologie leucémique. Suite à un contact prolongé, les cellules LAM sont capables de modifier le phénotype des cellules NK et de réduire leur potentiel cytotoxique. La vidéo-microscopie des interactions NK-LAM montre un pourcentage élevé de contacts dans lesquels la cellule cible n'est pas tuée. L'étude de la synapse immunologique met en évidence un défaut dans la polarisation des granules lytiques de la cellule NK vers la zone de contact. Une activité anti-leucémique NK est partiellement restaurée par l'usage d'un agent immunomodulateur (lenalidomide) ou de cytokines. La deuxième partie de cette thèse montre que les défats phénotypiques des cellules NK chez les patients sont associés à des défauts fonctionnels et transcriptionnels. Les patients caractérisés par un profil NK déficient présentent un risque de rechute plus important. En comparaison aux patients avec un statut NK normal, le profil d'expression génique des cellules LAM des patients avec des défauts NK montrent un niveau réduit de la transcription des gènes liées à l'immunité et un niveau élevé de la transcription des gènes liées à la prolifération. Ces données pourraient permettre un usage raisonné de stratégies d'immunothérapie NK anti-leucémique chez les patients LAM.


  • Résumé

    Natural Killer (NK) cells are major players in the immune response to cancers. Acute myeloid leukemia (AML) cells express ligands for NK cells activating receptors, which make them susceptible targets. Allogeneic NK cells can reduce relapse in AML. Patients' autologous NK cells show a decreased expression of activating receptors and cytotoxicity. In this thesis, we analyzec NK cells interaction with AML cells to define the origin of NK cells defects and their relationship with AML biology. We demonstrated that AML cells can alter NK cells phenotype and reduce their cytotoxic potential upon prolonged contact. Time-lapse imaging of AML-NK interactions shows a high percentage of ineffective contacts in which the target cell was not killed. Study of the immunological synapse put in evidence a defect in lytic granules polarization toward AML cells. Attempts to restore the NK cell's anti-leukemia function was partially successful with pre¬treatment of AML cell lines with the immunomodulating molecule lenalidomide or by stimulating NK cells with cytokines We then describe phenotypic, functional and transcriptomic defects of NK-cells at diagnosis in part of AML patients. Patients with a deficient NK profile had a higher risk of relapse. Compared to patients with normal NK cells status, gene expression profiles for AML cells in patients with NK-cell defects showed reduced transcription levels for cytokine- and chemokine-based signaling, antigen processing and adhesion molecule pathways, and increased transcription leve of genes associated with proliferation. Altogether the results presented here can pave the way for therapeutic approaches targeting NK-cells in AML patients.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (196 p.)
  • Annexes : 392 réf.

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  • Bibliothèque : Université Paris Diderot - Paris 7. Service commun de la documentation. Bibliothèque Universitaire des Grands Moulins.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : TS (2014) 100
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