Targeting leukemic stem cells in two mouse models of myeloid malignancies

par Petra Gorombei

Thèse de doctorat en Hématologie et oncologie

Sous la direction de Rose Anne Padua.

Soutenue en 2014

à Paris 7 .

  • Titre traduit

    ˜Le œcibable des cellules souches leucémiques dans deux modèles murins de cancer myéloïdes


  • Résumé

    Les Syndrome myélodysplasiques (MDS) sont groupe hétérogène de maladies clonales de la cellule souche hématopoïétique caractérisé par une dysplasie de la lignée myéloïde. Ces syndromes ont un risque variable de progression de la leucémie myéloïde aiguë (LMA) et un faible taux de survie. La greffe de moelle reste encore a ce jour le seul traitement curatif des ces maladies. Cedependant l'âge avancé de la plupart des patients rend souvent difficilement envisageable cette option thérapeutique. L'étude des modèles animaux représente une opportunité pour comprendre la leucémogénèse myéloïde et est essentiel au développement de nouvelles stratégies thérapeutiques de ciblage de cellules souches. Nous avons établi des modèles animaux de MDS à haut risque (HR-SMD) et LMA post SMD en utilisant un mutant de NRAS et en surexprimant les gènes de la famille BCL-2, connus pour être des indicateurs de mauvais pronostic des maladies humaines. Nous avons utilisé nos modèles animaux pour cibler BCL-2 avec un inhibiteur de BH3 mimétique d'ABT-737, et nous avons étudié le bénéfice thérapeutique potentiel et l'efficacité de cibler les cellules initiatrices de leucémies et les progéniteurs primitifs. Nos études ont démontré que l'inhibition de BCL-2 par ABT-737 a considérablement amélioré la survie dans les deux modèles de souris, ce qui souligne l'efficacité et la tolérance. ABT-737 a été capable de cibler les cellules initiatrices de leucémies. Nous avons également réalisé une étude d'immunothérapie par pVAX14, un plasmide d'ADN non spécifique. Nous avons constaté que la durée de vie a été augmentée et le système immunitaire de notre modèle de HR-MDS et d'un modèle transplantables de l'APL a été stimulé ou potentialisé. Ces études suggèrent ces approches pourrait être prometteuse pour le traitement des SMD.


  • Résumé

    Myelodysplastic syndrome (MDS) is an orphan disease of myeloid stem cells, characterized by ineffective hematopoiesis leading to blood cytopenias, variable risk of progression to acute myeloid leukemia (AML) and poor survival. Aside from allogeneic stem cell transplantation of which only a small proportion of patients may benefit, there are still no curative treatment modalities or durable remissions to date. Therefore in MDS effective treatment still remains an unmet medical need for the elderly. The use of transgenic mouse models recapitulating the human disease with identified MDS initiating cells with repopulating capacity are of great importance and can be used to study stem cell targeting strategies. We have created animal models of high-risk MDS (HR-MDS) and AML post MDS using mutant NRAS and overexpressed BCL-2 genes, known to be poor prognostic indicators of the human diseases. The two distinct models were created by crossing NRASD12 transgenic mice with mice harboring human BCL-2 under the regulation of different promoters, and this results in the development of lethal and transplantable diseases with poor survival. We have used our animal models to target BCL-2 with a BH3 mimetic inhibitor ABT-737, and addressed the question whether it can target leukemia initiating cells and primitive progenitors. Our studies demonstrated that the BCL-2 inhibition by ABT-737 significantly improved the survival in the two mouse models, underlining its efficacy and tolerance, by targeting the leukemia initiating cells. We have also studied the benefit of an immunotherapeutic approach using pVAX14, a non-specific DNA plasmid and found that it extended life-span and stimulated or potentiated the immune system in our model of HR-MDS and a transplantable model of APL. These studies suggest that clinical trials with these approaches are warranted.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (328 f.)
  • Annexes : 325 réf.

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  • Bibliothèque : Université Paris Diderot - Paris 7. Service commun de la documentation. Bibliothèque Universitaire des Grands Moulins.
  • PEB soumis à condition
  • Cote : TS (2014) 089
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