Modèle drosophile inductibles de pathologies à expansion de polyglutamine : applications au criblage génétique et pharmacologique

par Raheleh Heidari

Thèse de doctorat en [Neurosciences]

Sous la direction de Hervé Tricoire.

Soutenue en 2014

à Paris 7 .


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  • Titre traduit

    = Inducible Drosophila models of polyQ diseases : application to genetic and pharmacological screening


  • Résumé

    Les maladies à polyglutamine (PolyQ) représentent une classe de 9 maladies incluant l'ataxie spinocérebelleuse de type 3 (SCA3) et la maladie de Huntington (MH), qui sont causées par une expansion de répétitions CAG dans la région codante des gènes correspondants. Malgré des recherches intensives, il n'existe pas encore de traitements efficaces pour ces maladies. Dans cette thèse, nous avons créé de nouveaux modèles Drosophile inductibles in vivo de SCA3 et MH pour identifier de nouveaux mécanismes impliqués dans ces maladies, et pour identifier des composés thérapeutiques efficaces. L'atteinte cardiaque étant une cause majeure de mortalité dans la MH, nous avons établi de nouveaux modèles cardiaques en surexprimant dans le coeur des formes toxiques (mHtt) ou non toxiques de fragments Nter de la Huntingtin (Htt). La caractérisation de ces modèles a permis d'identifier des hypertrophies cardiaques prononcées similaires à celles observées dans la maladie humaine. Grâce à l'utilisation de système inductibles, nous avons pu identifier les périodes critiques pour l'apparition de ces défauts cardiaques. De plus, nous avons montré qu'un traitement des individus au Bleu de Méthylène améliore l'hypertrophie cardiaque induite par mHtt et la fonction cardiaque. Nous avons aussi caractérisé, dans des modèles inductibles neuronaux et gliaux de SCA3 et de MH, plusieurs paramètres physiologiques et comportementaux tels la longévité, les rythmes circadiens et le sommeil. La caractérisation des différents modèles nous a permis d'effectuer des cribles au niveau génétique ou en utilisant une banque de quelques centaines de composés. Nous avons complété ces études par une analyse de protéomique sur un modèle spécifique des cellules gliales. Nous discutons les différentes cibles thérapeutiques potentielles identifiées dans ces trois approches complémentaires.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (205 f.)
  • Annexes : 287 réf.

Où se trouve cette thèse ?

  • Bibliothèque : Université Paris Diderot - Paris 7. Service commun de la documentation. Bibliothèque Universitaire des Grands Moulins.
  • PEB soumis à condition
  • Cote : TS (2014) 082
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