Marqueurs moléculaires tissulaires de progression tumérale : stratégie d'analyse en recherche translationnelle

par Maxime Battistella

Thèse de doctorat en Hématologie et oncologie

Sous la direction de Anne Janin.

Soutenue en 2014

à Paris 7 .


  • Résumé

    Les marqueurs moléculaires tissulaires sont au coeur de la prise en charge du patient en cancérologie. Des marqueurs diagnostiques ou théranostiques existent, mais il persiste un besoin de marqueurs tissulaires de progression tumorale, permettant d'évaluer le risque de transformation d'un état précancéreux ou le risque individuel de progression métastatique. Ces marqueurs permettraient l'adaptation du traitement à la gravité de la maladie pour un patient donné. Nous avons réalisé 2 études translationnelles sur les marqueurs moléculaires de progression tumorale dans un modèle de cancer épithélial (carcinome oral du sujet allogreffé de cellules souches hématopoïétiques) et un modèle de lymphome (lymphomes B cutanés). Dans le l' volet, en utilisant une stratégie d'analyse de prélèvements tissulaires séquentiels, nous avons montré que la phosphorylation de p53 sur la sérine 15 et les altérations du nombre de copies de TP53 survenaient précocement dans la muqueuse orale du sujet allogreffé et pourraient constituer un marqueur de risque de transformation carcinomateuse. Dans le 2eme volet, en utilisant une stratégie d'analyse de prélèvements tissulaires uniques adossés aux données de survie des patients, nous avons montré que l'expression élevée de miR-20a et miR-20b dans les lymphomes B cutanés était associée à un mauvais pronostic et agissait par la régulation de PTEN. Ces découvertes sont potentiellement utiles pour le malade. Ces travaux nous ont permis de faire le point sur la stratégie d'analyse en cancérologie translationnelle, et sur la méthodologie optimale à employer pour améliorer le niveau de preuve des marqueurs découverts et leur transfert vers la pratique clinique.


  • Résumé

    Human tissue molecular markers are central in oncologic practice. Diagnostic and theranostic markers have been developed in the last years, but there is still an urgent need for molecular markers of tumor progression. Those latter markers aim to evaluate the risk of transformation of preneoplastic lesions, or the risk of metastatic progression of a local cancer. Those markers enable the clinician to tailor the treatment of a specific patient according to its individual risk of progression. We performed 2 translational studies on tissular molecular markers of tumor progression, in a carcinoma model (oral squamous carcinoma after allogeneic bone marrow transplantation, BMT) and in a lymphoma model (cutaneous B cell lymphoma). In the l' part, analysing sequential tissue samples of human patients, we found that serine 15 p53 phosphorylation and TP53 copy-number alterations were early abnormal features of the oral mucosa after allogeneic BMT, and that they could represent risk markers of carcinomatous transformation. In the 2nd part, analysing unique tissue samples of human patients together with survival data, we found that high miR-20a and miR-20b expression in cutaneous B cell lymphomas was associated with poorer prognosis, through the down-regulation of PTEN expression. These findings are potentially useful for patients. In this work, we also performed an analytic review of the marker discovery strategies in oncologic translational research, pointing out the optimal methodology to increase the level of evidence in tissue biomarker research, and to accelerate the transfer of new markers in clinical practice.

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