Mécanisme d'action de l'interferon-alpha dans les néoplasies myeloproliferatives : cellules souches et oligoclonalité

par Elodie Lesteven

Thèse de doctorat en Hématologie et oncologie

Sous la direction de Jean-Jacques Kiladjian.

Soutenue en 2014

à Paris 7 .


  • Résumé

    Les néoplasies myéloprolifératives (NMPs) sont des hémopathies myéloïdes chroniques issues d'un processus oligoclonal touchant la cellule souche hématopoïétique. Des études récentes montrent un effet différentiel de l'interféron alpha (IFNa) sur les clones mutés JAK2vF et/ou mutés sur le gène TET2. Nous avons étudié les effets de l'IFNa sur l'hématopoïèse pour expliquer cette différence de réponse thérapeutique. Les cellules pluripotentes induites (iPS), capables de se différencier dans toutes les lignées, sont un outil puissant pour répondre à notre question. Nous avons adapté et appliqué deux protocoles distincts de différenciation hématopoïétique à partir d'une lignée de cellules iPS sauvage pour JAK2 et d'une lignée de cellules iPS mutée JAK2vF. Concernant les cellules dérivées de la lignée JAK2vF, nous avons montré que nous obtenions des cellules souches bipotentes hémato-endothéliales générant des cellules endothéliales fonctionnelles et l'ensemble des cellules myéloïdes. Comme observé chez les patients atteints de polyglobulie ou de thrombocytémie essentielle, une hypersensibilité et une indépendance à l'EPO et à la TPO sont retrouvées. L'étude des effets de l'IFNa sur l'hématopoïèse de ces cellules a montré une diminution de l'érythropoïèse. Différentes hypothèses concernant son mode d'action sont abordées et font l'objet de travaux en cours. D'autre part, nous avons participé à la caractérisation moléculaire de patients pour comprendre les variabilités de réponses thérapeutiques. Un travail collaboratif nous a permis de définir un nouveau polymorphisme génique dans le gène SH2B3 associé à la présence de la mutation JAK2vF chez les patients NMPs.


  • Résumé

    Myeloproliferative neoplasms (MNPs) are chronic myeloid malignancies who originate from an oligoclonal process involving the hematopoietic stem cell. Recent studies have shown differential impact of IFNa on JAK2vF and/or TET2 gene mutated clones. We studied IFNa impact on hematopoiesis to explain such a therapeutic difference. Induced pluripotent stem tells (iPS), able to differentiate in an lineages, are powerful tools to answer our question. We adapted and applied two distinct hematopoietic differentiation protocols using a JAK2 wild-type iPS cell line and a JAK2vF mutated iPS cell line. Regarding JAK2VF iPS cell line-derived tells, we have shown that we obtain hemato-endothelial bipotent stel tells giving rise to functional endothelial tells and ail myeloid cell types. As observed in polycythemia or essential thrombocythemia patients, EPO and TPO hypersensitivity and independency are found. IFNa impact on these derived tells hematopoiesis showed a decrease in erythropoiesis. Different assumptions concerning its mechanism of action are discusses and are on-going work. We have also participated to the molecular characterization of patients in order to understand therapeutic response variability. A collaborative work allowed us to define a new polymorphism in the SH2B3 gene associated with the JAK2VF mutation presence among MNPs patients.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (160 p.)
  • Annexes : 569 réf.

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