Rôle d'une serpine, la Protéase Nexine-1 dans le remodelage tissulaire : application à la fibrose pulmonaire diopathique

par Deborah François

Thèse de doctorat en Pathologie cardio-vasculaire

Sous la direction de Marie-Christine Bouton.

Soutenue en 2014

à Paris 7 .


  • Résumé

    La fibrose pulmonaire idiopathique (FPI) est la plus fréquente des pneumopathies interstitielles idiopathiques diffuses, caractérisée par une fibrose due à un déséquilibre protéase/antiprotéase. Le contrôle de ces protéases par leurs inhibiteurs est mal connu. Une serpine tissulaire, la protéase nexine-1 (PN-1) est exprimée dans le tissu pulmonaire et ses cibles, les protéases clés de la coagulation et de la fibrinolyse sont largement impliquées dans le dépôt de fibrine et dans la protéolyse de la matrice extracellulaire. Notre hypothèse est donc que la PN-1 pourrait avoir une fonction régulatrice dans la FPI. Nous avons mis en évidence une surexpression de la PN-1 dans les tissus et fibroblastes pulmonaires fibreux. Cette surexpression de PN-1 peut être reproduite lors de la stimulation de fibroblastes contrôles par le TG93 et induit une surexpression de certaines protéines matricielles. Nos données obtenues in vivo avec l'étude d'un modèle de FPI chez les souris montrent une mortalité plus rapide chez les souris déficientes en PN-1, associée à une augmentation de la fibrose pulmonaire. L'aggravation de la fibrose chez les souris déficientes en PN-1 est accompagnée d'un recrutement de cellules inflammatoires et de cytokines plus important. Nous montrons ainsi que la PN-1 présente dans le tissu pulmonaire a un rôle protecteur vis à vis de la fibrose pulmonaire induite par la bléomycine. Cet effet protecteur serait majoritairement lié à son activité anti-thrombine.


  • Résumé

    Idiopathic pulmonary fibrosis (IPF) is the most common interstitial lung disease associated with a disregulation of the protease/antiprotease balance. Control of these proteases by their inhibitors remains unclear. A tissue serpin, protease nexin-1 (PN-1), which is expressed in the lung tissue, is capable of regulating proteases of both coagulation and fibrinolysis systems, widely involved in fibrin deposition and extracellular matrix proteolysis. We hypothesize that PN-1 could have a regulatory function in IPF. We have demonstrated the overexpression of functional PN-1 in lung tissues and fibrotic lung fibroblasts. This overexpression of PN-1 can be reproduced when controls fibroblasts were stimulated by TGFr3 and induces overexpression of extracellular matrix proteins. In an in vivo model of IPF, PN-1-deficient mice treated with bleomycin displayed a higher mortality rate than wild-type mice, associated with an increase of lung fibrosis. This aggravation of bleomycin-induced lung fibrosis associated with PN-1-deficiency was accompanied by significant increases in inflammatory cells and cytokines recruitment. These novel findings suggest that the presence of PN-1 in lungs plays a protective role and support the hypothesis that PN-1 regulates the extent of pulmonary fibrosis by modulating coagulation and inflammation rather fibrinolysis occurring during IPF.

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  • Détails : 1 vol. (261 p.)
  • Annexes : 476 Réf.

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