Polarisation microgliale dans la neurotoxicité des médicaments anesthésiques et dans les lésions cérébrales aiguës

par Chhor Vibol

Thèse de doctorat en Neurosciences

Sous la direction de Pierre Gressens.

Soutenue en 2014

à Paris 7 .


  • Résumé

    Les cellules immunitaires du système nerveux central, notamment la microglie, génèrent une neuro-inflammation en réponse à une lésion cérébrale aiguë. Dans un premier temps, nous avons caractérisé in vitro les marqueurs d'activation microgliale M1-M2. Nous avons ainsi mis en évidence qu'un stimulus pro-inflammatoire (LPS) induit une augmentation des marqueurs M1/M2b associée à une neurotoxicité alors qu'un stimulus anti-inflammatoire (IL-4) induit une augmentation des marqueurs M2a associée à une neuroprotection. Nous nous sommes ensuite intéressés au rôle de la neuro-inflammation dans un modèle de traumatisme crânien pédiatrique. Dans ce modèle, nous avons retrouvé un profil d'activation microgliale anti-inflammatoire M2 ainsi qu'une infiltration mastocytaire précoce. Nous avons également démontré que le blocage de la dégranulation mastocytaire a entraîné un effet neuroprotecteur persistant et a atténué le profil pro-inflammatoire de l'activation microgliale. Enfin, nous avons étudié le rôle spécifique de l'inflammation microgliale in vitro dans la neurotoxicité des anesthésiques généraux intraveineux. Seul le propofol avait une neurotoxicité médiée par la microglie conditionnée par la présence d'un stimulus inflammatoire et possiblement expliquée par une augmentation de cytokines M1 pro-inflammatoires. Nous avons mis en évidence le rôle important de l'inflammation dans des modèles d'excitotoxicité et de neurotoxicité. La possibilité de modulation de l'inflammation et de l'activation microgliale, via des interactions complexes avec les autres cellules immunitaires, représentent une nouvelle voie de recherche de thérapeutiques neuroprotectrices.

  • Titre traduit

    Microglial polarization in anaesthetic neurotoxicity and acute cerebral lesions


  • Résumé

    Immune cells of the central nervous system, such as microglia, induce neuro-inflammation in acute brain injuries. First of all, we characterized M1-M2 microglial activation markers in vitro following pro or anti-inflammatory stimuli. A pro-inflammatory stimulation by LPS increased M1/M2b markers and induced neurotocity while an anti-inflammatory stimulus (IL-4) increased M2a markers and led to neuroprotection. Moreover, we displayed the capacity of microglial memory that modulated microglia activation according to a former stimulation. Then, we studied the role of microglial inflammation in the intravenous anaesthetics neurotoxicity in vitro. Each anaesthetic displayed a direct or indirect neurotoxicity. Propofol was the only one among the three drugs to induce a microglia-mediated neurotoxicity which was conditioned by the presence of a pro-inflammatory stimulation and which could be explained by an increase of M1 pro-inflammatory cytokines. Finally, we studied the role of neuroinflammation and the modulation of microglial activation in a model of pediatric traumatic brain injury. We found an early anti-inflammatory microglial activation (M2) and mast tell infiltration. We also showed a major role of mast cells whose degranulation blockade caused persistent neuroprotective effect and mitigated pro-inflammatory microglial activation. We highlighted the major role of inflammation in the evolution of brain damage in models of excitotoxicity or neurotoxicity. Modulation of inflammation and microglial activation, through complex interactions with other immune cells such as mast cells, is a new research area which would lead to new neuroprotective therapeutics.

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  • Détails : 1 vol. ([283] f.)
  • Annexes : 363 réf.

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  • PEB soumis à condition
  • Cote : TS (2014) 039
  • Bibliothèque : Académie nationale de médecine (Paris). Bibliothèque.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : 111534
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